FR-122047 HCl

COX-1 (IC50 = 28 nM)
FR122047 is a selective cyclooxygenase-1 (COX-1) inhibitor. [3]

本研究在体外和体内考察了1-[(4,5-双(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基)羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐 (FR122047) 的抗血小板作用。体外实验表明，FR122047 对花生四烯酸和胶原诱导的人及豚鼠血小板聚集的抑制作用是阿司匹林的100倍。其对血小板的作用机制是通过抑制环氧合酶[1]。

在豚鼠中，单次口服FR122047可抑制花生四烯酸和胶原诱导的血小板聚集，其ED50分别为280 μg/kg和530 μg/kg。连续给药4天后，抗血小板作用增强5-10倍。1 mg/kg剂量下，抑制作用可持续48小时，24小时时，贫血小板血浆中的药物浓度<0.1 ng/ml，48小时时，富血小板血浆中的药物浓度为0.282 ng/ml。FR122047在大鼠中的安全范围（最小致溃疡剂量/抗血小板聚集的ED50）大于70，而阿司匹林的安全范围仅为1.2。这些结果表明，FR122047 在血小板中富集，可能是一种有效的抗血小板药物。[1]

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口服 FR122047（3.2-100 mg/kg）可剂量依赖性地降低大鼠福尔马林试验的 II 期反应（10-60 分钟）。该作用的效力比吲哚美辛低 3 倍。FR122047（1-32 mg/kg；口服）对小鼠醋酸诱导的扭体反应表现出剂量依赖性的镇痛作用。此外，FR122047（0.01-10 mg/kg，口服）可抑制醋酸注射小鼠腹腔内 6-酮前列腺素 F1α 水平的升高。然而，选择性环氧合酶-2 抑制剂 NS-398 在这些环氧合酶-1 敏感的疼痛模型中没有作用。这些结果表明，选择性环氧合酶-1抑制剂FR122047在化学伤害性模型中显示出镇痛作用，可能是一种有用的镇痛剂[2]。

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在这项研究中，研究人员研究了选择性环氧合酶（COX）-1抑制剂FR122047（1-[(4,5-双(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基)羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐）对大鼠II型胶原诱导性关节炎（CIA）和佐剂诱导性关节炎（AIA）的影响。利用离体大鼠全血试验，FR122047（0.032-3.2 mg kg⁻¹）抑制COX-1衍生的血栓素B₂（TXB₂）生成，ED₅₀值为0.059 mg kg⁻¹，表明其具有口服活性，但并不抑制脂多糖诱导的COX-2衍生的前列腺素E₂（PGE₂）生成。口服FR122047在大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型中表现出剂量依赖性的抗炎作用，ED₅₀值为0.56 mg kg⁻¹。该药物还以剂量依赖的方式抑制CIA大鼠爪中PGE₂和TXB₂的水平，ED₅₀值分别为0.24 mg kg⁻¹和0.13 mg kg⁻¹。FR122047在大鼠自身免疫性关节炎（AIA）模型中无作用。相反，非选择性COX抑制剂吲哚美辛具有抗炎作用，并能减少AIA大鼠爪中PG的生成。与吲哚美辛不同，FR122047的长期治疗并未损伤CIA大鼠的胃黏膜。这些结果表明，COX-1参与了CIA大鼠模型中的水肿以及PGE₂和TXB₂的生成，但在AIA大鼠模型中则不然。我们得出结论，FR122047 具有口服活性，其抗炎作用是通过抑制 COX-1 在 II 型胶原诱导的炎症部位产生的 PGE₂ 和 TXB₂ 实现的，并且可能成为研究 COX-1 在各种体内炎症模型中作用的有用工具[3]。在离体大鼠全血试验中，口服 FR122047（0.032–3.2 mg/kg）以剂量依赖的方式抑制 COX-1 衍生的血栓素 B₂ (TXB₂) 的生成，其 ED₅₀ 值为 0.059 mg/kg。在测试的最高剂量 (3.2 mg/kg) 下，其对 COX-2 的抑制率仅为 34.5%。 [3]在 II 型胶原诱导性关节炎 (CIA) 大鼠模型中，预防性口服 FR122047（0.032–3.2 mg/kg，从第 1 天到第 24 天，每日一次）可剂量依赖性地抑制爪水肿，其 ED₅₀ 值为 0.56 mg/kg。[3]在同一 CIA 模型中，FR122047 可剂量依赖性地降低爪中 PGE₂ 和 TXB₂ 的水平，其 ED₅₀ 值分别为 0.24 mg/kg 和 0.13 mg/kg。 [3] 在佐剂诱导的大鼠关节炎 (AIA) 模型中，预防性口服 FR122047（剂量高达 3.2 mg/kg，从第 1 天到第 24 天，每日一次）在注射佐剂或未注射佐剂的爪子中均未显示出显著的抗炎作用，也未降低炎症爪子中的 PGE₂ 或 TXB₂ 水平。[3]

本研究探讨了镇痛剂1-[(4,5-双(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基)羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐 (FR122047) 的药理学特性。在重组人环氧合酶活性测定中，FR122047 对前列腺素 E2 生成的抑制作用对环氧合酶-1 的选择性比对环氧合酶-2 的选择性高 2300 倍[2]。

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采用离体大鼠全血测定法评估 COX-1 和 COX-2 的活性。对于 COX-1 活性测定，采集不含抗凝剂的血液，在 37°C 下静置 1 小时使其凝固，然后通过放射免疫分析法测定血清 TXB2 水平。为检测 COX-2 活性，将血液收集于肝素抗凝管中，与脂多糖 (LPS) 在 37°C 下孵育 24 小时，然后采用放射免疫分析法测定血浆 PGE₂ 水平。FR122047 在采血前 1.5 小时口服给药。[3]

在COX-1检测中，血液收集于不含抗凝剂的硅化试管中。立即取500 μl血液转移至硅化微量离心管中。涡旋混匀后，于37°C孵育1小时使血液凝固。加入5 μl 1 mM吲哚美辛终止反应，并在4°C下以12,000×g离心5分钟获得血清。取100 μl血清与400 μl甲醇混合进行蛋白质沉淀。取上清液，采用放射免疫分析法测定血栓素B2 (TXB2) 的含量。[3] 在COX-2检测中，血液收集于肝素化试管中。取500 μl血液样本立即转移至硅化微量离心管中，于37°C孵育15分钟。随后，将血液与10 μl脂多糖（LPS）（大肠杆菌O111:B4血清型，菌株#L-2630，终浓度100 μg ml⁻¹，溶于磷酸盐缓冲液）于37°C孵育24小时，以诱导COX-2的表达。反应通过加入5 μl 1 mM吲哚美辛终止，血液于4°C下以12,000×g离心5分钟，获得血浆。取100 μl血浆与400 μl甲醇混合进行蛋白质沉淀。收集上清液，并采用放射免疫分析法[3]检测PGE2的含量。

Brideau等人（1996）的方法进行了改进。给大鼠单次口服0.032-3.2 mg kg−1的药物。给药后1.5小时采集血样。FR122047悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中并稀释。[3]

诱导II型胶原诱导性关节炎[3]
从牛关节软骨中分离纯化的II型胶原（CII）购自胶原研究中心（日本东京），并在4℃下用0.01 M乙酸溶解过夜，浓度为2 mg ml−1。将该溶液与等体积的弗氏不完全佐剂乳化。每只大鼠均接受0.5 ml冷乳剂（0.5 mg CII）的免疫，免疫方式为背部皮内注射数次，尾根部注射1-2次（Inamura等，1988）。免疫后第7天，在尾根部注射0.2 ml乳剂（0.2 mg CII）进行攻击。从首次CII免疫后第1天至第24天，每日口服一次药物进行预防性给药。在时间进程研究中，使用TK-105型体积测量仪（日本Neuroscience公司）测量首次免疫前及免疫后第7、10、14、18、21和24天的爪体积，并将水肿程度表示为CII免疫后爪体积相对于免疫前值的增加值（Δ ml）。抗炎作用表现为与载体处理的 CIA 对照大鼠相比，爪水肿的差异。[3]

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佐剂诱导关节炎的诱导[3]
将热灭活干燥的结核分枝杆菌 H37 RA (0.5 mg; DIFCO) 悬浮于 0.05 ml 液体石蜡中，于第 0 天通过皮内注射给药至右后爪足底，以诱导佐剂性关节炎（Newbould，1963；Walz 等，1971）。从第1天到第24天，每天预防性地口服给药一次。使用TK-105型体积测量仪测量佐剂注射前和注射后24天的爪体积，并将抗炎效果表示为与载体处理的AIA对照组大鼠相比的爪水肿差异。[3]

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使用雌性Lewis大鼠（140-180 g，8周龄）。FR122047悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，每日口服一次。在CIA模型中，大鼠于第0天用II型胶原蛋白（0.5 mg）和弗氏不完全佐剂进行免疫，并在第7天进行攻击。从第1天到第24天进行预防性治疗。分别于第0、7、10、14、18、21和24天测量爪体积。第24天处死大鼠，提取爪组织中的PGE₂和TXB₂水平，并采用放射免疫分析法进行测定。[3]
在AIA模型中，于第0天将热灭活的结核分枝杆菌（溶于液态石蜡）皮内注射到大鼠右后爪，诱导关节炎。从第1天到第24天进行预防性治疗。在第24天测量爪体积。[3]
治疗24天后评估CIA大鼠的胃损伤情况。取出胃，用福尔马林固定，并评估病变（瘀点、糜烂和病变数量）。[3]

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使用雌性Lewis大鼠（140-180 g，8周龄）。FR122047悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，每日口服一次。在CIA模型中，大鼠于第0天用II型胶原蛋白（0.5 mg）和弗氏不完全佐剂进行免疫，并在第7天进行攻击。从第1天到第24天进行预防性治疗。分别于第0、7、10、14、18、21和24天测量爪体积。在第24天处死大鼠，提取爪组织中的PGE₂和TXB₂水平，并通过放射免疫分析法进行测定。 [3] 在AIA模型中，于第0天通过向右后爪皮内注射热灭活的结核分枝杆菌（溶于液态石蜡）诱导关节炎。从第1天到第24天进行预防性治疗。于第24天测量爪体积。[3] 在CIA大鼠治疗24天后评估胃损伤。取出胃，用福尔马林固定，并记录病变（瘀点、糜烂和病变数量）。[3]

在CIA大鼠中，长期口服FR122047（0.032–3.2 mg/kg，每日一次，持续24天）未诱发任何可见的胃黏膜损伤。相比之下，吲哚美辛（3.2 mg/kg）在5只大鼠中的2只中引起明显的胃损伤。[3]

[1]. The anti-platelet actions of FR122047, a novel cyclooxygenase inhibitor. Eur J Pharmacol. 1993 Oct 19;243(2):179-84.

[2]. Ochi T, Motoyama Y, Goto T. The analgesic effect profile of FR122047, a selective cyclooxygenase-1 inhibitor, in chemical nociceptive models. Eur J Pharmacol. 2000 Mar 10;391(1-2):49-54.

[3]. Ochi T, Goto T. Differential effect of FR122047, a selective cyclo-oxygenase-1 inhibitor, in rat chronic models of arthritis. Br J Pharmacol. 2002 Feb;135(3):782-8.

另见：FR122047（注释已移动）。

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FR122047（化学名称：1-[(4,5-双(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基)羰基]-4-甲基哌嗪盐酸盐）是一种选择性强效的COX-1抑制剂。本研究表明，FR122047在II型胶原诱导的大鼠关节炎模型中具有口服抗炎活性，但在佐剂诱导的关节炎模型中则无此活性，这表明COX-1参与了CIA的炎症反应，但与AIA无关。[3]

C23H26CLN3O3S

459.989

459.138

C, 60.06; H, 5.70; Cl, 7.71; N, 9.14; O, 10.43; S, 6.97

130717-51-0

196840

White to light yellow solid powder

562.7ºC at 760 mmHg

294.1ºC

1.1E-12mmHg at 25°C

4.559

83.14

1

6

5

31

556

0

Cl.COC1C=CC(C2=C(C3C=CC(OC)=CC=3)SC(C(N3CCN(C)CC3)=O)=N2)=CC=1

YWMAVHIKOAOSFM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C23H25N3O3S.ClH/c1-25-12-14-26(15-13-25)23(27)22-24-20(16-4-8-18(28-2)9-5-16)21(30-22)17-6-10-19(29-3)11-7-17;/h4-11H,12-15H2,1-3H3;1H

[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone;hydrochloride

FR-122047; FR122047; R 122047 hydrochloride; 130717-51-0; (4,5-Bis(4-methoxyphenyl)thiazol-2-yl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone hydrochloride; 1-[[4,5-BIS(4-METHOXYPHENYL)-2-THIAZOLYL]CARBONYL]-4-METHYLPIPERAZINE HYDROCHLORIDE; FR-122047 HCl; Methanone, [4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-thiazolyl](4-methyl-1-piperazinyl)-, hydrochloride (1:1); FR 122047

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。