Glumetinib (SCC244)

别名: SCC-244; SCC244; SCC 244; Gumarontinib.
目录号: V5225 纯度: ≥98%
Glumetinib (SCC244; SCC-244;Gumarontinib) 是一种新型、有效、高选择性的 c-Met 激酶抑制剂 (IC50 = 0.42 nM)。
Glumetinib (SCC244) CAS号: 1642581-63-2
产品类别: c-MET
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
Glumetinib(SCC244;SCC-244;Gumarontinib)是一种新型、有效、高选择性的 c-Met 激酶抑制剂(IC50 = 0.42 nM),具有抗肿瘤活性。与其他 312 种测试的蛋白激酶相比,Glumetinib 对 c-Met 激酶活性表现出亚纳摩尔级的效力和高选择性,使其成为迄今为止最具选择性的 c-Met 抑制剂之一。此外,该抑制剂深刻且特异性地抑制 c-Met 信号转导,从而抑制肿瘤和内皮细胞的 c-Met 依赖性肿瘤表型
生物活性&实验参考方法
靶点
c-Met kinase (IC50 = 0.42 nM)
c-Met kinase (IC₅₀ = 0.42 ± 0.02 nmol/L)
>2,400-fold selectivity for c-Met over 312 other kinases, including RON, Axl, Mer, and TyrO3 [1]
体外研究 (In Vitro)
SCC244 显着抑制 EBC-1、MET 基因扩增的 MKN-45 细胞和 HGF 刺激的 U87MG 细胞中 c-Met、AKT 和 ERK 的磷酸化。 SCC244有针对性地有效抑制c-Met驱动的癌细胞增殖。它抑制血管生成和转移,这两种 c-Met 依赖性肿瘤表型[1]。
SCC244 在 MET 扩增的细胞(EBC-1、MKN-45)和 HGF 刺激的细胞(U87MG)以及表达组成性激活 c-Met 重排的 BaF3/TPR-Met 细胞中,能有效抑制 c-Met 磷酸化及其下游 AKT/ERK 信号通路 [1]
SCC244 选择性抑制 c-Met 成瘾的癌细胞系(EBC-1、MKN-45、SNU-5、BaF3/TPR-Met)的增殖,IC₅₀ 值在 0.86 至 2.4 nmol/L 之间,而在 c-Met 低表达/低活性的细胞中活性低约 10000 倍 [1]
SCC244 在 c-Met 成瘾细胞中诱导 G₁–S 期细胞周期阻滞 [1]
SCC244 以剂量依赖方式抑制 HGF 诱导的 NCI-H441 细胞迁移和侵袭 [1]
SCC244 抑制 HGF 诱导的 MDCK 细胞散射和分支形态发生,反映其对侵袭性生长的抑制 [1]
SCC244 抑制 HGF 刺激的原代 HUVEC 中 c-Met 信号传导和增殖(IC₅₀ = 8.8 ± 0.4 nmol/L) [1]
体内研究 (In Vivo)
在由 MET 畸变驱动的人类肿瘤细胞系、非小细胞肺癌和肝细胞癌患者来源的肿瘤组织的异种移植物中,SCC244 在耐受良好的剂量下显示出强大的抗肿瘤活性。 SCC244 还通过抗增殖和抗血管生成作用的联合机制抑制 c-Met 下游信号传导,这有助于其体内抗肿瘤活性[1]。
SCC244(2.5–10 mg/kg,口服,每日一次)在 MET 扩增的 CDX 模型(MKN-45、SNU-5、EBC-1)中显著抑制肿瘤生长,引起肿瘤停滞或消退 [1]
SCC244 在异种移植模型中降低肿瘤 Ki67 表达和肿瘤内微血管密度(CD31 染色) [1]
SCC244 在异种移植模型中降低血浆促血管生成因子 IL-8 水平 [1]
SCC244 在 MET 异常的非小细胞肺癌和肝细胞癌 PDX 模型中,以 10 mg/kg 剂量显示出强效抗肿瘤活性,肿瘤生长抑制率在 87.7% 至 115.8% 之间 [1]
SCC244 在多个 PDX 模型中引起完全或部分缓解,包括在 LU2503 和 LI0612 模型中观察到完全缓解 [1]
酶活实验
采用 ELISA 和放射性蛋白激酶测定法评估 c-Met 激酶活性。SCC244 对纯化的 c-Met 激酶进行测试,并确定 IC₅₀。通过改变 ATP 浓度进行 ATP 竞争性实验以确认其竞争性抑制作用 [1]
使用放射性测定法在 1 μmol/L SCC244 浓度下对 312 种激酶进行选择性分析 [1]
细胞实验
在使用 SCC244 进行 2 小时处理和 15 分钟 HGF 刺激期之前,U87MG 细胞一整天缺乏血清。细胞裂解后,进行蛋白质印迹分析。
采用磺酰罗丹明 B、MTT 或 CCK-8 法进行细胞增殖实验。细胞接种于 96 孔板,用化合物处理 72 小时(HUVEC 在 HGF 刺激下处理 48 小时),检测细胞活力 [1]
细胞周期分析:细胞用化合物处理 24 小时,固定,碘化丙啶染色,流式细胞仪分析 [1]
迁移和侵袭实验使用 Transwell 小室(8 μm 孔径),有或无基质胶涂层。细胞接种于无血清培养基中,HGF 加入下室。24 小时后,固定、染色并定量迁移/侵袭的细胞 [1]
MDCK 散射实验:细胞用 HGF 和化合物处理 24 小时,固定并染色 [1]
MDCK 分支形态发生实验:细胞包埋于 I 型胶原凝胶中,用 HGF ± 化合物处理,5 天后成像 [1]
动物实验
雌性裸鼠异种移植瘤
10 mg/kg
口服
对于 CDX 模型,将已建立的皮下肿瘤的肿瘤碎片(约 1 mm³)移植到裸鼠体内。当肿瘤体积达到 100–150 mm³ 时,将小鼠随机分组,并每日口服一次 SCC244 或载体,持续 2–3 周。每周测量两次肿瘤体积 [1]
对于 PDX 模型,将非小细胞肺癌 (NSCLC) 和肝细胞癌 (HCC) 患者来源的肿瘤植入小鼠体内。当肿瘤体积达到 100–200 mm³ 时,小鼠每天口服一次 SCC244(10 mg/kg)或载体,持续 18–21 天 [1]
肿瘤体积 = (长 × 宽²) / 2。肿瘤生长抑制率 (TGI) 计算公式为 100 × {1 − [(V_treated_final − V_treated_day0) / (V_control_final − V_control_day0)]} [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在临床前研究中,SCC244 耐受性良好,即使在小鼠中剂量达到 50 mg/kg 时,也未观察到明显的体重下降 [1]。在一项为期 28 天的大鼠重复给药研究中,无不良反应剂量 (NOEL) 为 10 mg/kg/天,最大耐受剂量 (MTD) > 100 mg/kg/天。在高剂量下观察到轻微的可逆性白细胞计数升高 [1]。在一项为期 28 天的犬重复给药研究中,无不良反应剂量 (NOAEL) 为 5 mg/kg/天,最大耐受剂量 (MTD) 为 60 mg/kg/天。在高剂量下观察到可逆性心电图改变、胃肠道反应、胸腺淋巴组织萎缩和骨髓改变 [1]。在大鼠和犬中,治疗指数(最大耐受剂量/肿瘤抑制剂量)均 > 40 [1]。
参考文献

[1]. Preclinical Evaluation of SCC244 (Glumetinib), a Novel, Potent, and Highly Selective Inhibitor of c-Met in MET-dependent Cancer Models. Mol Cancer Ther. 2018 Apr;17(4):751-762.

其他信息
格鲁美替尼(Glumetinib)正在临床试验NCT04270591(评估格鲁美替尼在晚期c-Met阳性非小细胞肺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性)中进行研究。
格鲁美替尼是一种口服生物利用度高的小分子c-Met(肝细胞生长因子受体;HGFR)癌蛋白抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。口服后,格鲁美替尼靶向并结合c-Met蛋白,从而阻断c-Met依赖的信号转导通路。这可能诱导过表达c-Met蛋白或表达组成型激活c-Met蛋白的肿瘤细胞死亡。 c-Met蛋白在多种肿瘤细胞类型中过度表达或发生突变,并在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和肿瘤血管生成中发挥关键作用。
SCC244是一种口服、高效且高选择性的c-Met抑制剂,具有亚纳摩尔级的生化效力和纳摩尔级的细胞效力[1]。
它抑制c-Met信号通路和c-Met依赖性肿瘤表型,包括增殖、迁移、侵袭和血管生成[1]。
在MET依赖性异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性,且具有良好的临床前安全性[1]。
它于2017年1月获得CFDA IND批准,并进入I期临床试验[1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H17N9O2S
分子量
459.4838
精确质量
459.12
元素分析
C, 54.89; H, 3.73; N, 27.44; O, 6.96; S, 6.98
CAS号
1642581-63-2
相关CAS号
1642581-63-2
PubChem CID
117797905
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
1.9
tPSA
126
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
825
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
RYBLECYFLJXEJX-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H17N9O2S/c1-27-11-16(7-24-27)14-3-4-20-23-10-21(29(20)13-14)33(31,32)30-19-5-15(6-22-18(19)9-26-30)17-8-25-28(2)12-17/h3-13H,1-2H3
化学名
6-(1-methylpyrazol-4-yl)-1-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]sulfonylpyrazolo[4,3-b]pyridine
别名
SCC-244; SCC244; SCC 244; Gumarontinib.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 11~41.7 mg/mL (23.9~90.7 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1764 mL 10.8819 mL 21.7637 mL
5 mM 0.4353 mL 2.1764 mL 4.3527 mL
10 mM 0.2176 mL 1.0882 mL 2.1764 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04270591 Recruiting Drug: Glumetinib C-Met Exon 14 Mutation Haihe Biopharma Co., Ltd. July 15, 2019 Phase 1
Phase 2
NCT05507294 Completed Drug: Glumetinib Healthy Volunteers Haihe Biopharma Co., Ltd. March 2, 2021 Phase 1
NCT04797702 Completed Combination Product: Glumetinib
combined with Toripalimab
Relapsed or Metastatic Non-
small Cell Lung Cancer
Shanghai Junshi Bioscience
Co., Ltd.
April 15, 2021 Phase 1
Phase 2
生物数据图片
  • SCC244 is a potent and highly selective c-Met inhibitor, with subnanomolar biochemical and nanomolar cellular potency against c-Met. Mol Cancer Ther . 2018 Apr;17(4):751-762.
  • SCC244 specifically and potently inhibits proliferation of c-Met–addicted human cancer cells. Mol Cancer Ther . 2018 Apr;17(4):751-762.
  • SCC244 inhibited c-Met–dependent neoplastic phenotypes of metastasis and angiogenesis. Mol Cancer Ther . 2018 Apr;17(4):751-762.
  • SCC244 significantly inhibited c-Met–driven tumor growth in cancer CDX models. Mol Cancer Ther . 2018 Apr;17(4):751-762.
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