| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LSD1/lysine specific demethylase 1
GSK‑690 targets LSD1 (KDM1A), a flavin‑dependent demethylase that removes methyl groups from histone H3K4 and H3K9. By inhibiting LSD1, it alters gene expression, promoting differentiation of leukaemic stem cells. Its selectivity over MAO‑A is crucial to avoid CNS and cardiovascular side effects. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在所有四种受试的横纹肌肉瘤（RMS）细胞系（RD、RH30、RMS13 和 TE381.T 细胞）中，GSK690（1-10μM）与 JNJ-26481585-206 联合使用均可诱导细胞死亡。GSK690/JNJ-26481585 联合治疗（RD 细胞使用 1 μM GSK690，RH30 细胞使用 10 μM GSK690）可改变促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白的比例[2]。GSK690/JNJ-26481585 联合治疗（RD 细胞使用 1 μM GSK690，RH30 细胞使用 10 μM GSK690）可导致 caspase 依赖性细胞死亡[2]。 JNJ-26481585 诱导的 G2/M 期阻滞作用可通过添加 GSK690 进一步增强 [2]。体外实验表明，GSK-690 对 LSD1 的抑制作用 IC50 为 37 nM，Kd 为 9 nM；但对 MAO-A 的抑制作用不显著（IC50 > 200 μM）。在 AML 细胞系中，GSK-690 可诱导分化标志物表达并降低细胞增殖，证实了其靶向活性和治疗潜力。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内实验中，GSK-690已在急性髓系白血病（AML）小鼠模型中显示出疗效，其作用机制是通过诱导白血病干细胞分化并降低肿瘤负荷。详细的剂量和疗效数据尚未完全公开，但这些数据支持其在血液系统恶性肿瘤治疗方面的进一步研发。
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| 酶活实验 |
LSD1 酶活性测定[1]
在 Corning 384 孔低法兰白色平底聚苯乙烯 (编号 3574) 微孔板中进行测定，反应体积为 10 μL，包含 50 mM TrisHCl、50 mM NaCl、1 mM DTT、0.01% Tween-20 和 1% DMSO，有或无化合物，以 10 点 3 倍稀释系列进行，0.2 μM 组蛋白 H3(1–21)K4(Me1) 生物素肽底物和 1 nM LSD1。反应在 25 °C 下进行 30 分钟后，加入 0.3 mM 反式环丙胺（溶于 LANCE 检测缓冲液）终止反应，并加入 1 nM 铕标记的 α-未修饰 H3K4 抗体和 25 nM ULight 链霉亲和素（同样溶于 LANCE 检测缓冲液）定量去甲基化肽的水平。继续孵育 60 分钟后，使用 PHERAstar FS 酶标仪读取 TR-FRET 信号，激发波长为 340 nm，发射波长为 665 nm。 SPR 结合分析[1] 使用 Biacore T200、S200 和 S51 仪器通过 SPR 评估化合物与 LSD1 的直接结合。LSD1 通过胺偶联固定在 CM5 或 CM7 芯片上。相互作用实验在 15 °C 下进行，缓冲液为 10 mM HEPES（pH 7.4）、150 mM NaCl、1% DMSO 和 0.05% Tween，流速为 30 mL/min。化合物用缓冲液稀释后，以递增浓度注入到制备好的表面上，持续 15–25 秒。通过减去未处理参考通道的信号和空白注射的响应，对传感图进行双重参考校正。亲和力通过稳态响应的剂量-反应分析或整个传感图的回归分析（1:1 相互作用模型，包含质量传递限制项）得出，分析使用 T200 评估软件 3.0。LSD1 酶活性在无细胞测定中测定，使用重组 LSD1、二甲基化 H3 肽底物和 FAD 辅因子；去甲基化通过过氧化物酶偶联荧光或质谱法定量，并确定 IC50 值。 MAO-A 抑制的评估方法类似，以确认其选择性。 |
| 细胞实验 |
克隆形成实验[1]
在不含任何生长因子的甲基纤维素培养基中对人白血病细胞系进行克隆形成实验。细胞以 2.5 × 10³ 个/mL 的密度接种，培养 7 天后计数克隆。 CD86 和细胞凋亡实验[1] 对于 CD86 实验，将白血病细胞系以 1 × 10⁵ 个/mL 的密度接种于含有化合物或 DMSO（溶剂对照）的培养基中，培养 48 小时。收集细胞，重悬于 100 mL SM 缓冲液（不含酚红的 RPMI 培养基，5 mM EDTA 和 2% BSA）中，并加入 0.25 μL CD86-PerCP EF710（克隆 IT2.2），于 4 °C 孵育 10 分钟。洗涤细胞，重悬于 SM 缓冲液中，并通过流式细胞术进行分析。为确定化合物对细胞凋亡的影响，将白血病细胞系与 10 μM 化合物或溶剂对照孵育 4 天。使用 BD Pharmingen PerCP-Cy5.5 Annexin V/7-AAD 试剂盒，按照制造商说明评估细胞凋亡。所有 FACS 分析均使用 LSR II 型或 NovoCyte 流式细胞仪或 FACSArray 生物分析仪进行。 基于细胞的检测使用经 GSK-690 处理的 AML 细胞系；通过流式细胞术检测分化标志物（例如 CD11b、CD14），并通过 MTT 或计数评估细胞活力/增殖。 |
| 动物实验 |
体内急性髓系白血病（AML）小鼠模型采用GSK-690给药；通过外周血原始细胞计数和生存期监测白血病进展。白血病干细胞分化通过流式细胞术进行验证。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
GSK-690 是一种可透过细胞膜的小分子；其详细的药代动力学参数（半衰期、生物利用度、清除率）尚未完全报道，但其体内疗效表明其具有足够的暴露量。其选择性和可逆性抑制作用是其具有类药特性的关键特征。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无具体的毒性数据；然而，LSD1抑制剂可能影响正常的造血功能，但其对MAO-A的选择性降低了脱靶风险。需要进行安全性研究以确定治疗指数。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1) 在多种癌症中过表达，包括横纹肌肉瘤 (RMS)。然而，LSD1 是否可作为 RMS 的治疗靶点尚不明确。因此，我们研究了 LSD1 抑制剂单独使用或与其他表观遗传修饰剂（例如组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂）联合使用的潜在疗效。我们发现 LSD1 抑制剂（例如 GSK690、Ex917）与 HDAC 抑制剂（例如 JNJ-26481585、SAHA）在诱导 RMS 细胞死亡方面具有协同作用。相比之下，LSD1 抑制剂作为单一药物对 RMS 细胞的细胞毒性较低。机制上，GSK690 与 JNJ-26481585 协同上调促凋亡 BH3 结构域蛋白 BMF、PUMA、BIM 和 NOXA 的 mRNA 水平。 mRNA水平的升高伴随着BMF、PUMA、BIM和NOXA蛋白水平的相应上调。重要的是，单独敲低BMF、BIM或NOXA均显著降低了GSK690/JNJ-26481585介导的细胞死亡。同样，BAK基因沉默显著挽救了GSK690/JNJ-26481585联合处理诱导的细胞死亡。此外，抗凋亡蛋白BCL-2或MCL-1的过表达显著保护了RMS细胞免受GSK690/JNJ-26481585诱导的细胞死亡。而且，GSK690与JNJ-26481585协同增强了caspase-9和caspase-3的激活。持续补充泛半胱氨酸天冬氨酸抑制剂N-苄氧羰基-缬氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-氟甲基酮（zVAD.fmk）可显著降低GSK690/JNJ-26481585介导的细胞死亡。总之，LSD1和HDAC的联合抑制可通过改变促凋亡和抗凋亡BCL-2蛋白的比例，协同诱导RMS细胞死亡，从而使细胞倾向于凋亡并激活内在凋亡途径。这表明LSD1和HDAC抑制剂的联合治疗是RMS的一种有前景的新疗法。[2] GSK-690是一种尚未获批的在研化合物；它是一种有前景的用于治疗AML和其他癌症的LSD1抑制剂。其可逆和选择性机制优于不可逆抑制剂，值得进一步的临床评估。
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| 分子式 |
C24H23N3O
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|---|---|
| 分子量 |
369.458925485611
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| 精确质量 |
369.184
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| 元素分析 |
C, 78.02; H, 6.27; N, 11.37; O, 4.33
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| CAS号 |
2101305-84-2
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| 相关CAS号 |
GSK 690 Hydrochloride;2436760-79-9
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| PubChem CID |
72793898
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
530.5±50.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
274.6±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.640
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| LogP |
3.75
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| tPSA |
57.9Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
527
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O(C1=CN=C(C2C=CC(C)=CC=2)C(C2C=CC(C#N)=CC=2)=C1)C[C@H]1CNCC1
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| InChi Key |
IQVDLEXWAPYWDT-LJQANCHMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23N3O/c1-17-2-6-21(7-3-17)24-23(20-8-4-18(13-25)5-9-20)12-22(15-27-24)28-16-19-10-11-26-14-19/h2-9,12,15,19,26H,10-11,14,16H2,1H3/t19-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-4-[5-(Pyrrolidin-3-ylmethoxy)-2-p-tolyl-pyridin-3-yl]-benzonitrile
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| 别名 |
GSK690; GSK 690; CHEMBL3134377; GSK-690; (R)-4-(5-(Pyrrolidin-3-ylmethoxy)-2-(p-tolyl)pyridin-3-yl)benzonitrile; SCHEMBL18952126; GSK 690; GSK-354; GSK-690.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7067 mL | 13.5333 mL | 27.0665 mL | |
| 5 mM | 0.5413 mL | 2.7067 mL | 5.4133 mL | |
| 10 mM | 0.2707 mL | 1.3533 mL | 2.7067 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
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