| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Mutant isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1). GSK321 is a selective and potent mutant IDH1 inhibitor.
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| 体外研究 (In Vitro) |
GSK321 对 R132H、R132C 和 R132G 的 IC50 值分别为 4.6 nM、3.8 nM 和 2.9 nM，表明其对突变型 IDH1 酶具有强效抑制作用 [1]。GSK321（0、0.5、5 μM；48 小时）可显著降低 H3K9me2 水平 [1]。GSK321 可抑制原代 IDH1 突变型 AML 细胞的生长并降低细胞内 2-HG 水平 [1]。GSK321 对突变型 IDH1 具有抑制作用，能够克服 AML 细胞典型的分化障碍，并促进 IDH1 突变细胞向髓系分化，直至白血病原始细胞和干细胞样细胞 [1]。在IDH1突变型急性髓系白血病（AML）细胞中，GSK321可导致全基因组DNA胞嘧啶低甲基化[1]。GSK321对IDH1 R132G、R132C、R132H和野生型IDH1的抑制IC50值分别为2.9、3.8、4.6和46 nM。其对IDH2的选择性比IDH2高100倍以上。GSK321可诱导细胞内2-HG水平降低，解除髓系分化阻滞，并在白血病原始细胞和更不成熟的干细胞水平上诱导粒细胞分化。GSK321可抑制脂质合成，阻断OPA1缺陷型MEF细胞的增殖，并阻止胞质谷氨酰胺的还原羧化。用 GSK321 处理原代 R132G IDH1 突变型 AML 细胞，可使悬浮培养细胞内 2-HG 水平稳定降低长达 22 天。GSK321（0.1-10000 nM；24 小时）可抑制 HT1080 细胞内 2-HG 的生成，EC50 值为 85 nM。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，GSK321已被用于白血病的研究。它能诱导髓系分化，并可能在急性髓系白血病（AML）模型中具有抗肿瘤活性。该化合物具有口服生物利用度。具体的给药方案和详细的疗效数据可在原始文献中找到，但在公开检索结果中并未得到充分披露。
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| 酶活实验 |
IDH1酶活性通过体外生化试验进行评估，该试验测量异柠檬酸转化为α-酮戊二酸或2-羟基戊二酸（2-HG）的生成。将重组野生型或突变型IDH1酶与异柠檬酸和NADP+孵育，并通过NADPH生成量（分光光度法）或LC-MS定量2-HG来测定产物生成。IC50值通过非线性回归分析从剂量-反应曲线计算得出。选择性通过与野生型IDH1和IDH2的比较进行评估。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析 [1]
细胞类型： HT-1080 细胞 测试浓度： 0、0.5、5 μM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 组蛋白 H3K9 二甲基化 (H3K9me2) 减少。 细胞增殖实验 [1] 细胞类型： IDH1 突变型 AML 细胞 测试浓度： 3 μM 孵育时间： 15 天 实验结果： IDH1 突变型 AML 细胞数量最初显著增加（2 倍至 15 倍）。 细胞周期分析[1] 细胞类型： IDH1 突变型 AML 细胞 测试浓度： 孵育时间： 7 天 实验结果： 在 R132G IDH1 和 R132C IDH1 AML 细胞中观察到静止期 (G0) 细胞数量的显著减少，且该减少具有可重复性。 在 IDH1 突变型癌细胞系（例如 HT1080（携带 IDH1 R132C 突变的纤维肉瘤）和携带 IDH1 R132G 突变的原代 AML 细胞）中评估了细胞活性。将细胞用不同浓度（通常为 0.1-10000 nM）的 GSK321 处理适当的时间（例如，2-HG 测定 24 小时，分化实验 3-7 天）。采用液相色谱-质谱联用 (LC-MS) 法测定细胞内 2-HG 水平。通过 MTT、CellTiter-Glo 或集落形成实验评估细胞增殖。通过流式细胞术检测分化标志物（CD11b、CD14、CD15）以及对细胞涂片进行形态学检查来评估髓系分化。通过放射性标记乙酸盐的掺入或基于质谱的脂质组学方法测定脂质合成。通过 LC-MS 法测定 [U-13C]-谷氨酰胺掺入柠檬酸盐和其他代谢物的情况来评估谷氨酰胺还原羧化。 |
| 动物实验 |
在IDH1突变型白血病或其他癌症的小鼠异种移植模型中研究了体内疗效。GSK321采用口服给药，剂量根据药代动力学和耐受性研究确定。肿瘤生长情况通过每周两次使用游标卡尺测量（针对实体瘤）或通过测量血液、骨髓和脾脏中的白血病细胞负荷（针对白血病模型）来评估。采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）法测定肿瘤组织、血液和骨髓中的细胞内2-HG水平。通过流式细胞术检测血液和骨髓中白血病原始细胞的分化标志物来评估髓系分化。药效学标志物包括2-HG水平、IDH1靶点结合情况和分化状态。该化合物具有口服生物利用度。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
GSK321 的分子式为 C22H23N5O3，分子量为 405.45 g/mol。CAS 编号：1816331-63-1。它是一种选择性强效的 IDH1 突变体抑制剂。纯度：通常通过 HPLC 测定 ≥98%。该化合物具有口服生物利用度。溶解性：溶于 DMSO。储存：为长期稳定性，请避光防潮，并储存于 -20°C。详细的药代动力学参数，包括半衰期、口服生物利用度、分布容积和血浆蛋白结合率，可从原始文献中获取。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GSK321 的安全数据表明，它是一种仅供实验室使用的研究化合物。作为一种 IDH1 抑制剂，它可能对细胞代谢、造血和分化产生影响。包括急性毒性、器官毒性、遗传毒性和生殖毒性在内的具体毒理学特征尚未得到广泛报道。操作过程中应遵循标准的实验室安全规范，包括使用个人防护装备和保持良好的通风。该化合物仅供研究使用，未经相关监管机构批准，不得用于人体治疗。有关详细的安全信息，请参阅材料安全数据表 (MSDS)。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GSK321 是一种用于研究 IDH1 突变生物学和急性髓系白血病 (AML) 的研究工具化合物，尚未获准用于临床。由于其能够抑制突变型 IDH1、降低 2-HG 水平并诱导髓系分化，该化合物已被用于 AML 和其他癌症的研究。GSK321 是一种手性、变构且口服生物利用度高的小分子化合物。参考文献：(S,R)-WT IDH1 抑制剂 2 (GSK321) 是一种高效、选择性的突变型 IDH1 抑制剂，对 R132G、R132C、R132H 和野生型 IDH1 的 IC50 值分别为 2.9、3.8、4.6 和 46 nM，对 IDH2 的选择性超过 100 倍。该化合物能够降低 2-HG 水平并诱导分化，因此是验证 IDH1 作为 AML 和其他 IDH1 突变癌症治疗靶点的宝贵工具。
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| 分子式 |
C28H28FN5O3
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|---|---|
| 分子量 |
501.5520
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| 精确质量 |
501.217
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| CAS号 |
1816331-63-1
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| 相关CAS号 |
(S,R)-GSK321;1816272-18-0
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| PubChem CID |
91864709
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| 外观&性状 |
Off-white to light brown solid powder
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| LogP |
3.1
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| tPSA |
103
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
809
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
FC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C([H])([H])N1C2=C(C(C(N([H])C3=C([H])C([H])=C([H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])O[H])=C3[H])=O)=N1)C([H])([H])N(C(C1=C([H])C([H])=C([H])N1[H])=O)C([H])([H])[C@@]2([H])C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
IVFDDVKCCBDPQZ-MSOLQXFVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H28FN5O3/c1-17-14-33(28(37)24-7-4-12-30-24)16-23-25(27(36)31-22-6-3-5-20(13-22)18(2)35)32-34(26(17)23)15-19-8-10-21(29)11-9-19/h3-13,17-18,30,35H,14-16H2,1-2H3,(H,31,36)/t17-,18+/m1/s1
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| 化学名 |
(7R)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-[(1S)-1-hydroxyethyl]phenyl]-7-methyl-5-(1H-pyrrole-2-carbonyl)-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
GSK-321.; GSK 321; GSK321
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~498.45 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9938 mL | 9.9691 mL | 19.9382 mL | |
| 5 mM | 0.3988 mL | 1.9938 mL | 3.9876 mL | |
| 10 mM | 0.1994 mL | 0.9969 mL | 1.9938 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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