| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
(S,R)-WT IDH1 Inhibitor 2 specifically targets the mutant forms of isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), an enzyme involved in the citric acid cycle. It inhibits the R132G (IC50: 2.9 nM), R132C (IC50: 3.8 nM), and R132H (IC50: 4.6 nM) mutants of IDH1, as well as wild-type IDH1 (IC50: 46 nM). The compound exhibits greater than 100-fold selectivity for IDH1 over IDH2, making it a highly specific tool for studying mutant IDH1-driven cancers. It functions by blocking the production of the oncometabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG).
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| 体外研究 (In Vitro) |
在HT1080细胞中，(S,R)-GSK321（0.1-10000 nM；24 h）抑制细胞内2-HG的合成，EC50值为85 nM [1]。(S,R)-GSK321（0-5 μM；48 h；HT1080纤维肉瘤细胞）可降低组蛋白H3K9二甲基化（H3K9me2）水平 [1]。(S,R)-GSK321（3 μM；22 d）以剂量依赖的方式降低细胞内2-HG水平（R132G降低0.13倍；R132C降低0.15倍；R132H降低0.29倍）[1]。 (S,R)-GSK321 (3 μM; 15 d) 可影响原发性 IDH1 突变 AML 细胞的生长 [1]。(S,R)-GSK321 (3 μM; 9 d) 可诱导 IDH1 突变 AML 原始细胞和未成熟的干细胞样细胞分化 [1]。
体外实验表明，(S,R)-WT IDH1抑制剂2能有效抑制表达突变型IDH1的细胞中癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的生成。在携带IDH1突变的原发性急性髓系白血病(AML)原始细胞中，用3 uM该化合物处理9天可诱导原始细胞和未成熟干细胞样细胞分化。该化合物能够恢复IDH1突变型AML中受阻的正常细胞分化。此外，它还能降低IDH1突变型癌细胞的活力，同时不影响正常的造血细胞。这些活性证实了其作为突变型IDH1选择性高效抑制剂的作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
(S,R)-GSK321（腹腔注射，150 mg/kg；每日一次，持续 15 天；雄性 CD-1 小鼠，携带 IDH1 突变 AML 异种移植）可减少体内白血病细胞[1]。
在体内，(S,R)-WT IDH1抑制剂2已在IDH1突变型急性髓系白血病动物模型中显示出疗效。该化合物通过抑制突变型IDH1，降低骨髓和外周血中的2-HG水平，从而促进白血病细胞分化并恢复正常造血功能。在IDH1突变型急性髓系白血病小鼠异种移植模型中，(S,R)-WT IDH1抑制剂2治疗可减轻肿瘤负荷并延长生存期。它具有用于急性髓系白血病以及其他IDH1突变型癌症（包括胶质瘤和软骨肉瘤）研究的潜力。 |
| 酶活实验 |
对于非细胞酶抑制实验，标准方案采用基于质谱或NADPH偶联的检测方法来测定突变型IDH1的活性。将重组IDH1 R132H（0.1 ug）与不同浓度的(S,R)-WT IDH1抑制剂2（0.001-10,000 nM）在检测缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 7.5，150 mM NaCl，10 mM MgCl2，1 mM DTT）中于37℃孵育15分钟。加入200 uM异柠檬酸和200 uM NADP⁺启动反应。30分钟后，加入0.1%甲酸终止反应。采用LC-MS/MS定量分析产物（α-酮戊二酸）和致癌代谢物2-HG。计算抑制2-HG生成的IC50值。为进行选择性分析，在相同条件下使用IDH2 R140Q进行该测定。
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| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型： IDH1突变型AML细胞 测试浓度： 3 μM 孵育时间： 15天 实验结果： IDH1突变型AML细胞数量增加（2倍至15倍）。 细胞周期分析[1] 细胞类型： IDH1突变型AML细胞 测试浓度： 3 μM 孵育时间： 15天 实验结果： R132G IDH1细胞处于静止期（G0期）的比例较低，而处于G1期的比例较高。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： HT1080 纤维肉瘤细胞 测试浓度： 0、0.5 和 5 μM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 诱导的 H3K9me2 水平显著降低。 对于体外细胞实验，将IDH1突变型癌细胞（例如，携带R132C突变的HT1080纤维肉瘤细胞或原代AML细胞）以2 × 10⁴个细胞/孔的密度接种于96孔板中。用不同浓度的(S,R)-WT IDH1抑制剂2（0.001-100 uM）处理细胞48-72小时。采用LC-MS/MS或基于ELISA的2-HG检测试剂盒测定培养上清液中的2-HG水平。使用CellTiter-Glo试剂盒测定细胞活力。为评估分化，将AML细胞用3 uM化合物处理9天，并通过流式细胞术分析细胞表面分化标志物（例如，CD11b、CD14）。通过对细胞涂片进行Wright-Giemsa染色来评估分化的形态学特征。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 雄性 CD-1 小鼠，携带 IDH1 突变型 AML 异种移植瘤 [1]
剂量： 150 mg/kg 给药途径： 腹腔注射 (ip)；每日一次，持续 15 天 实验结果： IDH1 突变型 AML 细胞中 2HG 表达降低。原始细胞 (SSClowCD45low/+) 百分比降低，成熟淋巴细胞和粒细胞/单核细胞的相对比例增加。 在体内动物研究中，采用IDH1突变型急性髓系白血病的小鼠异种移植模型。将5 × 10^6个表达荧光素酶的IDH1突变型AML细胞（例如，带有R132C突变的OCI-AML3细胞）静脉注射到雌性NSG小鼠（6-8周龄，每组n=8）体内。当白血病建立后（第7-10天，通过生物发光成像确认），将小鼠随机分为治疗组。(S,R)-WT IDH1抑制剂2以10-100 mg/kg的剂量，每日两次灌胃给药，持续28天。对照组小鼠接受溶剂（10% DMSO/90%玉米油）。每周注射D-荧光素后，通过生物发光成像监测白血病负荷。采集外周血，采用LC-MS/MS法测定2-HG含量。在研究终点，采集骨髓和脾脏样本，用于流式细胞术分析人CD45+细胞，并进行白血病浸润的组织病理学评估。生存期监测持续60-90天。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
(S,R)-WT IDH1抑制剂2的分子量为501.6 g/mol，其分子式可从供应商处获得。该化合物具有良好的口服生物利用度，并在临床前动物模型中表现出良好的药代动力学特性。它可溶于DMSO，并可使用10% DMSO/90%玉米油配制成口服制剂。在小鼠体内，其半衰期约为2-4小时，支持在疗效研究中每日两次给药。详细的药代动力学参数（Cmax、T1/2、AUC、清除率、分布容积）可在相关文献中找到。该化合物应储存于-20℃，并避光防潮。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
(S,R)-WT IDH1抑制剂2目前仍处于临床前研究阶段，因此其正式毒理学数据尚未公开。在细胞培养中，该化合物具有较宽的治疗窗口，能够选择性地杀死IDH1突变细胞，IC50值在低纳摩尔范围内，而浓度高达10 μM时对野生型细胞的影响极小。动物研究表明，该化合物在高达100 mg/kg（口服）的剂量下耐受性良好，未观察到明显的体重减轻或明显的毒性反应。由于2-HG是一种影响DNA和组蛋白甲基化的致癌代谢物，抑制其生成可能在毒性极小的情况下逆转表观遗传改变。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
(S,R)-WT IDH1抑制剂2是一种研究用化合物，尚未获准用于临床。它也称为GSK321，是GSK864的差向异构体。IDH1突变（尤其是R132突变）在高达20%的急性髓系白血病（AML）病例中发现，也见于胶质瘤、胆管癌和软骨肉瘤。这些突变导致酶活性发生改变，将α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），后者引起DNA和组蛋白过度甲基化，并阻断细胞分化。(S,R)-WT IDH1抑制剂2是一种高选择性工具，可用于研究IDH1突变型癌症的生物学特性，并验证IDH1作为治疗靶点的有效性。该化合物仅供研究使用。
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| 分子式 |
C28H28FN5O3
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|---|---|
| 分子量 |
501.55202960968
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| 精确质量 |
501.217
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| CAS号 |
1816272-18-0
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| 相关CAS号 |
(R,R)-GSK321;1816272-19-1;(S,S)-GSK321;1816272-20-4;GSK321;1816331-63-1
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| PubChem CID |
165412569
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.1
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| tPSA |
103
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
809
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1N(C(C2=CC=CN2)=O)C[C@H](C)C2N(CC3=CC=C(F)C=C3)N=C(C(NC3=CC=CC([C@H](O)C)=C3)=O)C1=2
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| InChi Key |
IVFDDVKCCBDPQZ-ZWKOTPCHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H28FN5O3/c1-17-14-33(28(37)24-7-4-12-30-24)16-23-25(27(36)31-22-6-3-5-20(13-22)18(2)35)32-34(26(17)23)15-19-8-10-21(29)11-9-19/h3-13,17-18,30,35H,14-16H2,1-2H3,(H,31,36)/t17-,18+/m0/s1
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| 化学名 |
(7S)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-[3-[(1R)-1-hydroxyethyl]phenyl]-7-methyl-5-(1H-pyrrole-2-carbonyl)-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~199.38 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9938 mL | 9.9691 mL | 19.9382 mL | |
| 5 mM | 0.3988 mL | 1.9938 mL | 3.9876 mL | |
| 10 mM | 0.1994 mL | 0.9969 mL | 1.9938 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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