| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
For pleural effusion cells, INCB086550 (0.1–10,000 nM, 20 hours) has no discernible toxicity [1]. PD-L1 on the cell surface dimerizes when exposed to NCB086550 (1 µmol/L) for 24 hours, which causes internalization [1].
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
对于胸腔积液细胞，INCB086550（0.1–10,000 nM，20 小时）没有明显的毒性[1]。当接触 NCB086550 (1 µmol/L) 24 小时时，细胞表面的 PD-L1 会二聚化，从而导致内化 [1]。
INCB086550 能选择性阻断PD-1与表达人PD-L1的CHO细胞的结合，IC₅₀为13.2 nmol/L。 与临床抗PD-L1单克隆抗体（阿特珠单抗、度伐利尤单抗）竞争PD-L1上的重叠结合位点。 通过SEC-MALS和ITC证实可诱导PD-L1二聚化。 在CHO PD-L1细胞中诱导PD-L1内化，处理后约4小时达到最大内化。 以浓度依赖性方式减少未被占用的细胞表面PD-L1，EC₅₀值与PD-L1表达水平呈负相关（例如在高表达MBT2细胞中为0.1 nmol/L）。 消除PD-1介导的SHP募集（IC₅₀ = 6.3 nmol/L）并增强NFAT信号传导（EC₅₀ = 21.4 nmol/L）。 在原代人T细胞中刺激IFNγ产生（EC₅₀ = 9.8 nmol/L），并在SEB刺激的全血实验中同样有效。 体外未观察到明显细胞毒性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 MDA-MB-231 小鼠模型中，INCB086550（15、200 mg/kg，活性区域，一次或两次）抑制超过 90% 的占据细胞表面 PD-L1 [1]。 MC38 huPD-L1 肿瘤模型的生长受到 INCB086550（2、20 或 200 mg/kg，在小鼠模型中每天两次）的抑制 [1]。
INCB086550 在表达人PD-L1的人源化小鼠模型中抑制肿瘤生长。 在携带MC38-huPD-L1肿瘤的免疫正常小鼠中，口服给药（2、20、200 mg/kg，每日两次）分别导致肿瘤生长抑制率32%、66%和69%，与阿特珠单抗相当。 其活性是免疫介导的，因为在免疫缺陷小鼠中未观察到疗效。 在携带MDA-MB-231肿瘤的CD34⁺人源化小鼠中，INCB086550（20、60、200 mg/kg，每日两次）显示肿瘤生长抑制率分别为55%、54%和61%，与阿特珠单抗相似。 增加肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润并上调T细胞活化基因特征（如Ifng、Pdcd1、Lag3、Gzmb）。 以剂量和时间依赖性方式减少肿瘤中未被占用的细胞表面PD-L1。 显示高肿瘤-血浆比（5-10倍），并能渗透PD-L1阴性肿瘤。 在小鼠中耐受性良好，最高剂量200 mg/kg每日两次。 |
| 酶活实验 |
使用均相时间分辨荧光（HTRF）实验测定INCB086550与来自人、食蟹猴、大鼠和小鼠的重组PD-L1的结合。蛋白与化合物孵育40分钟后，加入铕穴状复合物标记的抗人IgG和抗His别藻蓝蛋白。测量荧光比值以确定IC₅₀值。
采用尺寸排阻色谱与多角度光散射（SEC-MALS）评估INCB086550存在下PD-L1复合物的分子量，显示二聚体形成。 使用等温滴定量热法（ITC）确认结合化学计量和二聚化。 使用表面等离子共振（SPR）证明INCB086550与抗PD-L1抗体（阿特珠单抗、度伐利尤单抗）对PD-L1结合的竞争作用。 |
| 细胞实验 |
细胞活力测定 [1]
细胞类型： 胸腔积液细胞 测试浓度： 0.1-10000 nM 孵育时间：20小时 实验结果：对胸水细胞无明显毒性。 免疫荧光[1] 细胞类型： CHO PD-L1 细胞 测试浓度： 1 µmol/L 孵育持续时间：24 小时 实验结果：CHO PD-L1 细胞中 PD-L1 总体减少。表现出 PD-L1 的快速内化，在大约 4 小时内达到最大值。 用INCB086550处理表达人PD-L1的CHO细胞，并用PE标记的PD-1染色，通过高内涵成像测量结合抑制。 使用流式细胞术评估INCB086550与抗PD-L1抗体（克隆MIH1和28-8）在CHO PD-L1和MDA-MB-231细胞上的竞争。 进行共聚焦显微镜和活细胞成像，观察INCB086550处理后PD-L1的内化及其与高尔基体标记物的共定位。 在U2OS/PD-L1和Jurkat-PD-1-SHP细胞中进行PD-1–SHP报告基因实验，测量对PD-1信号传导的抑制。 在表达PD-L1的CHO细胞和Jurkat-PD-1-NFAT细胞中进行NFAT报告基因实验，评估T细胞信号活化。 使用Luminex或ELISA法测量与原代T细胞共培养的CHO PD-L1细胞中以及SEB刺激的全血中的细胞因子（IFNγ）分泌。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带 MDA-MB-231 异种移植瘤的小鼠 [1]
剂量： 15、200 mg/kg 给药途径： po（口服灌胃） 实验结果： 24 小时后，MDA-MB-231 未占据的肿瘤细胞表面 PD-L1 减少。 动物/疾病模型： 已建立MC38-huPD-L1肿瘤的C57BL/6和NSG小鼠[1] 剂量： 2、20或200 mg/kg 给药途径： po（灌胃） 实验结果： 使用与PD-1结合的抗体克隆MIH1，可实现PD-L1的剂量依赖性降低。在200 mg/kg剂量下，PD-L1占据的细胞表面减少了90%以上。 在药代动力学/药效学研究中，携带MDA-MB-231异种移植瘤的BALB/c nu/nu小鼠经口给予INCB086550（15或200 mg/kg，每日一次或两次）。 24小时后收集肿瘤和血浆样本，用于流式细胞术和高效液相色谱分析。 在MC38-huPD-L1肿瘤的疗效研究中，将肿瘤细胞皮下接种至C57BL/6或NSG小鼠体内，并分别口服INCB086550（2、20、200 mg/kg，每日两次）或阿特珠单抗（5 mg/kg，腹腔注射，每5天一次）。定期测量肿瘤体积。 在人源化小鼠研究中，将携带MDA-MB-231肿瘤的CD34⁺细胞移植到NSG小鼠体内，并分别口服INCB086550（20、60、200 mg/kg，每日两次）或阿特珠单抗（5 mg/kg，每周两次）。 化合物配制成5%二甲基乙酰胺和0.5%甲基纤维素溶液，用于灌胃给药。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
INCB086550在异种移植模型中显示出较高的肿瘤渗透性，肿瘤与血浆AUC比值为5-10。
在MDA-MB-231荷瘤小鼠中，每日两次给药后，肿瘤浓度超过全血IC₅₀超过24小时。 给药后30分钟内，肿瘤细胞上未结合的PD-L1迅速减少，且抑制作用持续长达24小时。 在I期临床研究中，观察到单核细胞上游离PD-L1呈剂量依赖性减少，在200 mg每日两次给药时抑制作用最强。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在一项为期28天的大鼠毒理学研究中，INCB086550在高达1000 mg/kg/天的剂量下耐受性良好。仅在最高剂量下观察到轻微的红细胞参数下降和极少量的肠道组织细胞浸润。
在猴子中，剂量≥200 mg/kg/天时观察到呕吐，但未观察到靶器官毒性。 在小鼠中，有效剂量（高达200 mg/kg，每日两次）下未观察到不良反应。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PD-L1抑制剂INCB086550是一种口服小分子抑制剂，可抑制免疫抑制配体程序性死亡配体1（PD-L1；分化簇274；CD274），具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。给药后，PD-L1抑制剂INCB086550特异性靶向肿瘤细胞表面表达的PD-L1，阻止其与受体程序性死亡受体1（PD-1；PDCD1；CD279；程序性死亡-1）的结合和激活。这逆转了PD-L1/PD-1信号通路引起的T细胞失活，促进了T细胞扩增，并增强了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的针对表达PD-L1的肿瘤细胞的抗肿瘤免疫反应。 PD-L1 是一种表达于活化 T 细胞上的跨膜蛋白，在某些癌症类型中过度表达，并在肿瘤细胞的免疫逃逸中发挥重要作用。
INCB086550 是一种口服小分子 PD-L1 抑制剂，可诱导 PD-L1 二聚化和内化，其作用机制与单克隆抗体不同。 在临床前模型中，INCB086550 显示出与抗 PD-L1 抗体相当的免疫激活和抗肿瘤疗效。 一项 I 期临床试验的初步数据显示，INCB086550 可剂量依赖性地激活 PD-L1，并增加血浆中 CXCL9、CXCL10、IFNγ 和可溶性 PD-L1 的水平，同时在一名患者中观察到肿瘤缩小。 INCB086550 有望成为抗体类免疫检查点抑制剂的替代方案，并具有组织穿透性和口服给药便利性方面的潜在优势。 |
| 分子式 |
C41H39N7O4
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|---|---|
| 分子量 |
693.808
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| 精确质量 |
693.31
|
| 元素分析 |
C, 70.98; H, 5.67; N, 14.13; O, 9.22
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| CAS号 |
2230911-59-6
|
| PubChem CID |
135146787
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
859.8±65.0 °C(Predicted)
|
| LogP |
3.1
|
| tPSA |
152
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
52
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| 分子复杂度/Complexity |
1280
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
O([H])[C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C2=C([H])N=C3C(=NC([H])=C([H])C3=C2[H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C(=C2C([H])([H])[H])C2C([H])=C([H])C([H])=C(C=2C([H])([H])[H])C2=NC3C(=C(C#N)C([H])=C(C=3[H])C([H])([H])N3C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C(=O)O[H])C3([H])[H])O2)C1([H])[H]
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| InChi Key |
QARLNMDDSQMINK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C41H39N7O4/c1-24-32(5-3-7-34(24)40-46-36-17-26(15-30(18-42)38(36)52-40)20-47-13-10-29(22-47)41(50)51)33-6-4-8-35(25(33)2)45-39-37-28(9-12-43-39)16-27(19-44-37)21-48-14-11-31(49)23-48/h3-9,12,15-17,19,29,31,49H,10-11,13-14,20-23H2,1-2H3,(H,43,45)(H,50,51)
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| 化学名 |
1-((7-cyano-2-(3'-((3-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)-1,7-naphthyridin-8-yl)amino)-2,2'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)methyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid
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| 别名 |
INCB 086550; PD-1/PD-L1-IN-8; PD-1; INCB-86550; INCB86550; PD-L1-IN-8;INCB-086550;INCB086550; INCB 86550;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~83.33 mg/mL (~120.11 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4413 mL | 7.2066 mL | 14.4132 mL | |
| 5 mM | 0.2883 mL | 1.4413 mL | 2.8826 mL | |
| 10 mM | 0.1441 mL | 0.7207 mL | 1.4413 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
PD-1/PD-L1-IN-29 intermediate-1
PD-1/PD-L1-IN-29 intermediate-2 (N-benzyloxycarbonyl-L-serine tert-butyl ester)
PD-1/PD-L1-IN-38
(2R,3S)-PD-1/PD-L1-IN-38
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