ITI-722 (Lumateperone)

别名: ITI 722; ITI007; ITI722; ITI007; ITI-007; ITI-722 ITI-722;ITI-722 卢美哌隆;ITI-722游离态
目录号: V22774 纯度: ≥98%
Lumateperone (ITI-722; ITI722;Caplyta) 是一种新型、强效、一流的双重 5HT2A 受体拮抗剂和多巴胺受体磷蛋白调节剂 (DPPM)。
ITI-722 (Lumateperone) CAS号: 313368-91-1
产品类别: Dopamine Receptor
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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纯度: ≥98%

产品描述
Lumateperone(ITI-722;ITI722;Caplyta)是一种新型、强效、一流的双重 5HT2A 受体拮抗剂和多巴胺受体磷蛋白调节剂(DPPM)。 IT 是一种丁酰苯非典型抗精神病药,于 2019 年获批用于治疗精神分裂症,目前正在开发用于双相抑郁症和其他神经系统适应症的药物。
生物活性&实验参考方法
靶点
5-HT2A receptor (Ki = 0.54 nM)
体外研究 (In Vitro)
Lumateperone (2-30 μM) 具有抗肿瘤活性,并能以剂量依赖性方式抑制细胞增殖[1]。细胞增殖实验[1] 细胞系:RPMI-8226细胞 浓度:2-30 μM 孵育时间:48小时 结果:抑制细胞生长,IC50值为17.30 μM。
体内研究 (In Vivo)
Lumateperone(腹腔注射,1-10 mg/kg)以多巴胺 D1 受体依赖性方式促进 NMDA 和 AMPA 诱导的电流,并增加大鼠 mPFC 切片中多巴胺和谷氨酸的释放 [2]。动物模型:成年雄性Sprague-Dawley大鼠[2] 剂量:1-10 mg/kg 给药方式:腹腔注射 结果:1、3和10 mg/kg浓度20分钟后回避反应受到抑制。促进 NMDA 和 AMPA 敏感电流,还显着增加大鼠 mPFC 视锥细胞中 10 mg/kg 的多巴胺和谷氨酸释放。
酶活实验
Lumateperone能够渗透多药耐药蛋白1(MDR1),并且在7.4的pH下是非常亲脂性的,这是允许抗精神病药物在小肠和血脑屏障中被吸收的特征。Tmax发生在口服给药后3-4小时
Lumateperone被广泛代谢。羰基侧链被酮还原酶还原,产生初级活性代谢产物。细胞色素P4503A4酶将lumateperone代谢为2种代谢产物:活性N-去甲基羰基代谢产物(IC200161)或N-去甲基醇代谢产物(IC 200565)。
动物实验
成年雄性Sprague-Dawley大鼠
1-10 mg/kg
腹腔注射
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
鲁马特哌隆能够透过多药耐药蛋白1 (MDR1),并且在pH值为7.4时具有很强的亲脂性,这些特性使得该抗精神病药物能够在小肠和血脑屏障中被吸收。口服给药后3-4小时达到达峰时间 (Tmax)。
由于其分子量较小,几乎所有未代谢的鲁马特哌隆都经粪便排出。鲁马特哌隆的代谢产物具有很高的水溶性,这一特性使其能够完全清除。大约 58% 的鲁马特哌隆剂量可从尿液中回收,29% 可从粪便中回收。
静脉注射后,鲁马特哌隆的分布容积约为 4.1 L/kg。
鲁马特哌隆的清除率估计为 27.9 L/小时。
代谢/代谢物
鲁马特哌隆代谢广泛。羰基侧链经酮还原酶还原生成主要活性代谢物。细胞色素 P450 3A4 酶将鲁马特哌隆代谢为两种代谢物:活性 N-去甲基羰基代谢物 (IC200161) 或 N-去甲基醇代谢物 (IC200565)。
生物半衰期
据报道,鲁马特哌隆的半衰期为 13 至 18 小时。据报道,代谢物 ICI200161 和 ICI200131 的半衰期分别为 20 小时和 21 小时。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
肝毒性
在预注册对照试验中,接受鲁马特哌隆治疗的患者中,2%出现ALT升高,而安慰剂对照组的发生率低于1%。然而,这些升高通常较轻、短暂,且通常无需调整剂量或停药即可恢复正常。在预注册试验中,未发生严重肝脏不良事件、因肝脏相关事件而停药或出现伴有黄疸的临床明显肝损伤。自该药获批并广泛应用以来,尚未有已发表的关于鲁马特哌隆治疗导致伴有症状或黄疸的肝损伤的报告,但其临床应用经验有限。
可能性评分:E(不太可能是临床明显肝损伤的原因)。
妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于鲁马特哌隆在哺乳期临床应用的信息。然而,母乳中鲁马特酮及其代谢物的含量似乎很低,预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。如果母亲需要鲁马特酮,这并非停止母乳喂养的理由。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期,未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期,未找到相关的已发表信息。
蛋白质结合
鲁马特酮的血浆蛋白结合率约为97.4%。
参考文献

[1]. Identification of Trovafloxacin, Ozanimod, and Ozenoxacin as Potent c-Myc G-quadruplex Stabilizers to Suppress c-Myc Transcription and Myeloma Growth. Mol Inform. 2022 Mar 30:e2200011.

[2]. Lumateperone-mediated effects on prefrontal glutamatergic receptor-mediated neurotransmission: A dopamine D1 receptor dependent mechanism. Eur Neuropsychopharmacol. 2022 Jul 22;62:22-35.

[3]. Lumateperone (https://en.wikipedia.org/wiki/Lumateperone).

其他信息
精神分裂症是一种复杂的精神疾病,影响着大约1%的人口。尽管目前有多种抗精神病药物可供临床使用,包括阿立哌唑、帕利哌酮和氯氮平,但它们通常会伴有显著的代谢和/或神经系统不良反应。鲁马特哌隆是一种新近获批的第二代抗精神病药物,目前用于治疗精神分裂症。它具有独特的受体结合特性,与其他抗精神病药物的不同之处在于,它能够调节谷氨酸、血清素和多巴胺,而这些神经递质均参与了精神分裂症的病理生理过程。目前的数据表明,鲁马特哌隆可以缓解精神分裂症的阳性症状和阴性症状。此外,这种新型抗精神病药物不仅对中脑边缘系统和中脑皮质区域的多巴胺(D2)受体具有选择性,而且脱靶效应极小。这两个特性都使其不良反应谱更佳,最终成为一种更安全的药物。
鲁马特哌隆是一种非典型抗精神病药物。
鲁马特哌隆是一种第二代(非典型)抗精神病药物,用于治疗精神分裂症。鲁马特哌隆治疗期间血清转氨酶升高的发生率较低,但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。
另见:鲁马特哌隆甲苯磺酸盐(其活性成分)。
药物适应症
鲁马特哌隆获准用于治疗成人精神分裂症。它也获准用于治疗成人双相情感障碍相关的抑郁发作(即双相抑郁症),可作为单药治疗和/或与锂盐或丙戊酸盐联合治疗。
作用机制
关于精神分裂症的病理生理学,还有很多需要了解;然而,精神分裂症患者的大脑中多巴胺异常,尤其是在前额叶和中脑边缘区域,是普遍存在的。除了多巴胺之外,其他神经递质,如血清素、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱,也被认为发挥着作用。鲁马特哌隆因其靶点谱和多巴胺D2受体占有率,在第二代抗精神病药物中独树一帜。与其他抗精神病药物不同,鲁马特哌隆对突触前多巴胺(D2)受体具有部分激动剂活性,从而减少突触前多巴胺的释放,同时对突触后多巴胺(D2)受体具有拮抗作用。这些特性使得鲁马特哌隆能够有效地降低多巴胺信号传导。鲁马特哌隆还靶向多巴胺(D1)受体,D1受体激活的一个有益的次要结果是增加谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)GluN2B受体的磷酸化。这一点意义重大,因为精神分裂症患者的NMDA介导的谷氨酸信号传导似乎受损。此外,鲁马特哌隆能够通过抑制5-羟色胺转运蛋白(SERT)并作为5-HT2A受体拮抗剂来调节5-羟色胺。
药效学
鲁马特哌隆,也称为ITI-007,是一种非典型抗精神病药物,已被证明对治疗精神分裂症有效。鲁马特哌隆的受体结合特性独特,使其能够在靶向治疗精神分裂症相关症状的同时,最大限度地减少不良反应。与其他第二代抗精神病药物(如鲁拉西酮和布瑞哌唑)不同,鲁马特哌隆分别作为突触前和突触后多巴胺(D2)受体的部分激动剂和拮抗剂发挥作用。中度或重度肝功能损害(Child-Pugh B级或C级)患者的血浆鲁马替隆浓度往往高于肝功能正常的患者。因此,中度或重度肝功能损害患者应服用推荐日剂量的一半。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C24H28FN3O
分子量
393.497
精确质量
393.221
元素分析
C, 73.26; H, 7.17; F, 4.83; N, 10.68; O, 4.07
CAS号
313368-91-1
相关CAS号
Lumateperone tosylate; 1187020-80-9; 313368-91-1
PubChem CID
21302490
外观&性状
Colorless to light yellow ointment
密度
1.3±0.0 g/cm3
沸点
556.4±0.0 °C at 760 mmHg
闪点
290.3±0.0 °C
蒸汽压
0.0±0.0 mmHg at 25°C
折射率
1.646
LogP
3.39
tPSA
26.8Ų
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
593
定义原子立体中心数目
2
SMILES
FC1=CC=C(C(CCCN2CC[C@H]3[C@H](C4=CC=CC5=C4N3CCN5C)C2)=O)C=C1
InChi Key
HOIIHACBCFLJET-SFTDATJTSA-N
InChi Code
InChI=1S/C24H28FN3O/c1-26-14-15-28-21-11-13-27(16-20(21)19-4-2-5-22(26)24(19)28)12-3-6-23(29)17-7-9-18(25)10-8-17/h2,4-5,7-10,20-21H,3,6,11-16H2,1H3/t20-,21-/m0/s1
化学名
1-(4-fluorophenyl)-4-[(10R,15S)-4-methyl-1,4,12-triazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,15]hexadeca-5,7,9(16)-trien-12-yl]butan-1-one
别名
ITI 722; ITI007; ITI722; ITI007; ITI-007; ITI-722
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~79 mg/mL (~200.8 mM)
Ethanol: ~79 mg/mL
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.5413 mL 12.7065 mL 25.4130 mL
5 mM 0.5083 mL 2.5413 mL 5.0826 mL
10 mM 0.2541 mL 1.2706 mL 2.5413 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Multicenter Study of Lumateperone for the Treatment of Irritability Associated With Autism Spectrum Disorder (ASD) in Pediatric Patients
CTID: NCT06706674
Phase: Phase 3    Status: Recruiting
Date: 2024-11-26
Multicenter Study of Lumateperone for the Treatment of Irritability Associated With Autism Spectrum Disorder in Pediatric Patients
CTID: NCT06690398
Phase: Phase 3    Status: Recruiting
Date: 2024-11-22
Lumateperone for the Prevention of Relapse in Patients With Schizophrenia
CTID: NCT04959032
Phase: Phase 3    Status: Completed
Date: 2024-11-07
Study of Lumateperone as Adjunctive Therapy in the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder
CTID: NCT05850689
Phase: Phase 3 Status:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Study to Assess the Efficacy and Safety of ITI-007 Adjunctive to Lithium or Valproate in the Treatment of Patients with Major Depressive Episodes Associated with Bipolar I or Bipolar II Disorder (Bipolar Depression)
CTID: null
Phase: Phase 3    Status: Completed
Date: 2019-01-18
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Study to Assess the Efficacy
CTID: null
Phase: Phase 3    Status: Completed
Date: 2018-03-09
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A randomized, double-blind, placebo-controlled, 4-way crossover study of ITI-007 in subjects with sleep maintenance insomnia
CTID: null
Phase: Phase 2    Status: Ongoing
Date: 2007-11-13

生物数据图片
  • Lumateperone (1,3 and 10 mg/kg) suppressed the avoidance response 20 min post injection. Eur Neuropsychopharmacol . 2022 Sep:62:22-35.
  • Effect of lumateperone on NMDA and AMPA receptor-mediated glutamatergic transmission in layer V/VI pyramidal cells in the rat mPFC. Eur Neuropsychopharmacol . 2022 Sep:62:22-35.
  • The effect of 1, 3 and 10 mg/kg lumateperone on dopamine release in the rat medial prefrontal cortex (mPFC). Eur Neuropsychopharmacol . 2022 Sep:62:22-35.
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