Lemborexant (E-2006)   中文名称: 莱博雷生

Orexin (hypocretin) receptor
Lemborexant targets the orexin receptors OX1 and OX2, acting as a competitive and reversible antagonist. Orexin (also known as hypocretin) is a neuropeptide that plays a critical role in regulating wakefulness and arousal. By blocking the binding of orexin to OX1 and OX2 receptors, lemborexant suppresses wake-promoting signals and promotes sleep. The compound has IC₅₀ values of 6.1 nM for OX1 and 2.6 nM for OX2, indicating higher potency for OX2. This dual antagonism is the basis for its therapeutic effect in insomnia.

食欲素（下丘脑泌素）神经肽与其他神经肽一样，参与觉醒/睡眠调控。此前已有研究表明，拮抗食欲素信号通路可以促进动物和人类的睡眠。这一机制为治疗失眠症开辟了新的途径，即抑制过度觉醒，而非促进睡眠相关信号传导。本文描述了伦博雷生（lemborexant，(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺)）的临床前药理学体外和计算机模拟特性。伦博雷生是一种双重食欲素受体拮抗剂（DORA），可作为一种新型实验性治疗药物用于治疗失眠症的症状，并将其特性与另外两种DORA——阿莫雷生（almorexant）和苏沃雷生（suvorexant）进行了比较。伦博雷生（Lemborexant）能与食欲素受体（包括OX1和OX2）结合，并以低纳摩尔级的效力竞争性地抑制其功能，且在人、大鼠和小鼠受体之间未观察到明显的物种差异。伦博雷生与食欲素受体的结合和解离动力学均较快。与其他88种具有重要生理功能的受体、转运蛋白和离子通道相比，伦博雷生对食欲素受体具有选择性。计算机模拟显示，伦博雷生与食欲素受体结合后，在受体结合口袋内呈现与苏沃雷生（suvorexant）相同的构象，即π堆叠的马蹄形构象[2]。体外实验表明，伦博雷生对OX1和OX2受体具有强效拮抗作用，IC₅₀值分别为6.1 nM和2.6 nM。该化合物是一种竞争性可逆拮抗剂。 OX1 的结合亲和力 (Ki) 值为 6 nM，OX2 的结合亲和力 (Ki) 值为 3 nM。这些体外活性证实了其对食欲素受体的强效选择性拮抗作用。详细的细胞活性数据，例如对食欲素诱导的钙动员的影响，与其受体结合特性相符。

伦博雷生可抑制大鼠体内食欲素促进的促肾上腺皮质激素（ACTH）升高，从而表明其抑制了食欲素信号通路。此外，伦博雷生可促进野生型小鼠和大鼠的睡眠。伦博雷生以相同的速率促进快速眼动睡眠（REM）和非快速眼动睡眠（NREM）（REM睡眠比例无变化）。相反，唑吡坦可减少REM睡眠。伦博雷生的促睡眠作用是通过食欲素肽信号通路介导的，这可由食欲素神经元缺陷小鼠睡眠促进作用的缺失得到证实。长期给药后，其作用大小或给药后睡眠结构均未发生改变。伦博雷生不会增强乙醇的镇静作用或损害运动协调性，表明其在动物体内具有良好的安全性。小鼠和大鼠的药代动力学/药效学数据高度一致[1]。体内研究表明，伦博雷生是一种口服活性化合物，已获准用于治疗失眠症。它通过抑制食欲素介导的觉醒来促进入睡和维持睡眠。该化合物的疗效已在治疗失眠的临床试验中得到证实。虽然现有文献中关于临床前动物模型的详细体内数据报道不多，但其通过拮抗食欲素受体发挥作用的机制已得到充分阐明。

受体结合试验测定亲和力[2]
采用96孔Flashplate进行受体结合试验(RBA)测定结合亲和力。从表达人OX1R (hOX1R)或人OX2R (hOX2R)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中制备膜组分。将hOX1R或hOX2R膜悬液（5 µg蛋白/次测定）与待测拮抗剂[lemborexant (0.6–200 nmol/l)、almorexant (0.2–200 nmol/l)或suvorexant (0.2–60 nmol/l)]以及OXA (10 µmol/l)溶液或溶剂和[125I]OXA溶液(0.2 nmol/l)混合。将混合物（终体积100 µl）在96孔Flashplate中于室温孵育30分钟。所有反应混合物均被弃去，随后用200 µl含525 mmol/l NaCl的25 mmol/l HEPES缓冲液洗涤两次。使用TopCount测定每个孔的剩余放射性（以dpm为单位），并使用以下公式计算测试拮抗剂的抑制活性：
其中，T表示在存在测试拮抗剂（测试组）的情况下，放射性（以dpm为单位）的数值；N表示在存在10 µmol/l OXA（非特异性结合）的情况下，放射性（以dpm为单位）的数值；C表示在没有化合物（对照）的情况下，放射性（以dpm为单位）的数值。
实验中，所有数值均重复测定三次（lemborexant、almorexant）或四次（suvorexant）。 lemborexant 的实验以相同的方式重复三次，每次实验均计算 IC50 值，然后取平均值得到最终的 IC50 值及其标准误 (SEM)。almorexant 和 suvorexant 的实验仅进行一次，每个值均以平均值 ± 标准误 (SEM) 表示，用于统计分析。
lemborexant 的非细胞受体结合试验通常涉及放射性配体结合研究，使用表达人 OX1 或 OX2 受体的细胞膜制备物。将受体与放射性标记的食欲素配体和不同浓度的 lemborexant 孵育。通过测量放射性标记配体的置换来确定结合亲和力 (Ki)。受体拮抗作用的 IC₅₀ 值通过测量食欲素诱导信号的功能性试验确定。

基于细胞的功能性报告酶检测[1]
HEK293细胞稳定转染人或小鼠OX1R或OX2R以及报告系统（Chen等，1995；Durocher等，2000），其中，当OXR功能激活时，可通过细胞内Ca2+依赖性报告单元诱导报告酶[胎盘碱性磷酸酶（PLAP）]（Goto等，1996）的表达。
将细胞以10,000个/孔的密度接种于96孔板中，并在培养基中培养过夜。第二天，将 5 µl 的 lemborexant 溶液加入到 96 孔板中培养的细胞中，使最终培养基体积达到 115 µl（23 倍稀释），从而得到 1、3、10、30、100、300 和 1000 nmol/l 的最终浓度，用于细胞孵育。加入 lemborexant 后，室温孵育约 2-3 小时，将人/鼠食欲素肽激动剂 OXA、人 OXB (hOXB)、鼠 OXB (mOXB) 或修饰的 [Ala11, d-Leu15]-OXB 用 Dulbecco 改良 Eagle 培养基（含 0.1% 牛血清白蛋白和 3.45 µmol/l 福斯克林）稀释，取 10 µl 加入细胞孔中，最终体积为 115 µl。肽激动剂的最终浓度范围为 0.01 至 1000 nmol/l。摇动培养板混匀后，将细胞在 37°C 下孵育约 20 小时，每种浓度的 lemborexant 和肽激动剂组合均加入四个细胞孔中。 hOXB 和 mOXB 之间存在两个氨基酸差异。因此，hOX2R 用 hOXB 激活，而小鼠 OX2R (mOX2R) 用 mOXB 激活。[Ala11, d-Leu15]-OXB 已被证实比天然 OXB 对 OX2R 具有更高的选择性（Asahi 等，2003）。
使用表达 OX1 或 OX2 受体的细胞进行 lemborexant 的细胞活性测定。将细胞加载钙敏感荧光染料，并用不同浓度的化合物处理，随后用食欲素刺激。使用荧光显微镜或酶标仪测量细胞内钙离子水平。量化化合物抑制食欲素刺激的钙离子内流的能力。受体拮抗的 IC₅₀ 值由剂量反应曲线确定。

本研究采用啮齿动物（野生型大鼠、野生型小鼠和食欲素神经元缺陷型[食欲素-3 Tg/+]小鼠）评估单次口服伦博雷生（1-300 mg/kg）对食欲素诱导的血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）水平升高、运动活性、警觉状态指标（清醒、非快速眼动[非REM]睡眠、快速眼动[REM]睡眠）、乙醇诱导的麻醉以及运动协调性的影响，并评估多次口服伦博雷生（30 mg/kg）对警觉状态指标的影响。活性对照药物为阿莫雷生和唑吡坦。在小鼠和大鼠中评估了单剂量伦博雷生后的药代动力学。[1]

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伦博雷生、阿莫雷生和唑吡坦均以游离碱形式悬浮于各研究指定的溶剂中。小鼠实验中每种化合物的剂量均基于小鼠促进睡眠的最小必要剂量设定，因此每种化合物的剂量各不相同。[1]

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单剂量伦博雷生对大鼠食欲素诱导的促肾上腺皮质激素（ACTH）增加的影响。[1]
雄性F344大鼠（5周龄；体重：85.8–103.5 g）左侧脑室植入输注导管，用于脑室内（icv）注射。术后4至5天，大鼠在研究开始前进行一次口服给药（po）和操作适应性训练。插管后6至7天，大鼠分别口服给予赋形剂（5% [v/v] 二甲基亚砜，9.5% [v/v] 聚氧乙烯蓖麻油的生理盐水；n = 10）或伦博雷沙坦（5 mL/kg，溶于赋形剂中），剂量分别为1、3、10或30 mg/kg（n分别为5、6、6和5）。1小时后，赋形剂对照组大鼠脑室内注射5 µL磷酸盐缓冲液（PBS）或[Ala11, D-Leu15]-食欲素B（1 nmol/只，0.2 mmol/L，溶于PBS）（每组n = 5）。所有伦博雷沙坦预处理组大鼠均脑室内注射[Ala11, D-Leu15]-食欲素B。 15分钟后，将大鼠断头处死，并用乙二胺四乙酸二钠（Na2EDTA，100 mg/mL，100 µL）采集血样。然后将血样离心（1000 × g，4°C，10分钟），并将上清血浆储存于−80°C，用于后续测定促肾上腺皮质激素（ACTH）和雷莫瑞生（lemborexant）的浓度。断头后，向脑室内（icv）注射蓝色墨水以确认插管位置正确。在插管附近进行冠状切片；由经验丰富的观察者判断，如果侧脑室中可见蓝色墨水，则认为插管位置正确。 32只大鼠中有3只因插管位置不正确而被排除在分析之外。

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单剂量lemborexant对野生型和食欲素神经元缺陷小鼠自发运动活性的影响[1]
野生型雄性小鼠（年龄：9周；体重：19.4–22.5 g）分别于Zeitgeber时间3:40或5:30经口给予赋形剂（5% [v/v]二甲基亚砜，10% [v/v]聚氧乙烯蓖麻油溶于10 mmol/L HCl；10 mL/kg；n = 16）或lemborexant（30 [n = 8]或100 mg/kg [n = 7]）。给药一小时后，将小鼠置于开放式场地中，并按照先前描述的方法自动记录红外光束阻断次数以评估其运动活性。对于活动值，在开始运动活动记录后 1 小时内，将所有水平和垂直红外光束中断计数相加。[1]
在另一项研究中，食欲素神经元缺陷小鼠（年龄：18-26 周；体重：27.9-36.0 克）在 Zeitgeber 时间 3:40 或 5:30 口服给予赋形剂（如上所述；n = 8）或 100 mg/kg lemborexant（n = 8），这是在野生型小鼠中测试的最大剂量。 30分钟后，记录运动活动，并按上述方法在1小时内进行累加。

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单剂量lemborexant对野生型和食欲素神经元缺陷小鼠警觉状态测量的影响[1]
小鼠在记录笼中饲养1周，以恢复并适应记录室，然后按体重分组，并在Zeitgeber时间3:30–4:10连续2天进行口服给药，给药介质为赋形剂（10 mL/kg 0.5% [w/v] 甲基纤维素400）。第二天，小鼠在Zeitgeber时间3:30–4:10经口给予赋形剂（n = 5）、lemborexant（1 [n = 5] 或 10 mg/kg [n = 4]）、almorexant（10 [n = 5] 或 100 mg/kg [n = 4]）或zolpidem（3 [n = 5] 或 30 mg/kg [n = 4]）。

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单剂量lemborexant对大鼠警觉状态测量的影响[1]
在戊巴比妥钠深度麻醉下，雄性Sprague Dawley大鼠（年龄：7-10周；体重：311-449克）腹腔植入电池驱动的无线遥测装置（TL11M2-F40-EET），用于脑电图/肌电图测量。两颗银螺钉分别固定在人字缝左右两侧2.0 mm处，穿过颅骨直至触及硬脑膜。脑电图（EEG）导线系于螺钉上，肌电图（EMG）导线则置于颈内，通过钝性分离颈部中线左右两侧肌肉形成的皮下囊袋内。大鼠在笼内恢复9-11天后，适应记录室和口服给药程序2天，实验期间仍饲养于同一笼内。随后选取12只大鼠进行研究，并按体重分组，进行5次给药和记录实验。每次实验之间间隔2-3天的洗脱期，口服给药时间为世界自然时间2:00-3:00，随后使用遥测系统记录4小时的脑电图/肌电图信号，以便后续进行离线分析。连续记录被分割成 10 秒的片段，并通过一种确定警觉状态的算法进行自动分析。然后，由一位经过培训且对治疗方案不知情的观察员对自动分析结果进行验证，并在必要时进行修正。所有动物均未接受相同剂量的同一种测试化合物两次。该研究共设置了 10 个治疗组；赋形剂（10 mL/kg 0.5% [w/v] 甲基纤维素 400 [n = 6]）、伦博雷生（3、10、30、100 或 300 mg/kg [所有 n = 6]）和唑吡坦（3、10、30 或 100 mg/kg [所有 n = 6]）。

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慢性剂量伦博雷生对大鼠警觉状态指标的影响[1]
雄性 Sprague Dawley 大鼠，在先前描述的单剂量研究中完全适应实验条件后，经过 5 天的洗脱期后使用。所有大鼠均在Zeitgeber时间2:00-3:00每日一次口服给药，第1-3天给予赋形剂（0.5% [w/v] 甲基纤维素400），第4-24天分别给予赋形剂（n = 2）、伦博雷生30 mg/kg（n = 5）或唑吡坦100 mg/kg（n = 5），最后在第25和26天给予赋形剂。在第1和2天（预处理）、第4、7、11、14、18、21和24天（处理）以及第25和26天（后处理）记录EEG/EMG信号（如单剂量研究中所述），持续近3小时。根据先前单剂量实验中的最大效应选择伦博雷生和唑吡坦的剂量。

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单剂量伦博雷生对野生型小鼠乙醇诱导麻醉的影响[1]
在光照期，对野生型雄性小鼠（年龄：13周；体重：21.8–28.1 g）分别灌胃给予赋形剂（10 mL/kg 0.5% [w/v] 甲基纤维素400）、伦博雷生（1、3或10 mg/kg）、阿莫雷生（30、100或300 mg/kg）或唑吡坦（3、10或30 mg/kg）（所有组，n = 6）。5分钟后，小鼠腹腔注射3.0 g/kg乙醇（20% [w/v] 生理盐水）。 almorexant 和 zolpidem 的剂量基于先前一项大鼠研究中使用的剂量，该研究表明，almorexant 剂量高达 300 mg/kg 时未显示与乙醇的相互作用，但 zolpidem 剂量从 10 mg/kg 起则显示与乙醇的相互作用。

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单剂量 lemborexant 对野生型小鼠运动协调性的影响 [1]
在本研究中，雄性野生型小鼠（年龄：14 周；体重：22.1–29.1 g）先前在跑步机上连续训练 3 天，随后休息 14 天，然后按体重分配到相应的组中，分别接受单次口服给药，给药剂量为赋形剂（10 mL/kg 0.5% [w/v] 甲基纤维素 400）、lemborexant（30、100 或 300 mg/kg）或 zolpidem（100 mg/kg）（所有组，n = 11）。选择起始剂量 lemborexant (30 mg/kg) 是因为该剂量约为促睡眠剂量的三倍，而先前报道 zolpidem 100 mg/kg 会损害大鼠的运动协调性。

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大鼠单次给药后血浆和脑脊液中 lemborexant 的浓度[1]
雄性 Sprague Dawley 大鼠（年龄：9 周；体重：337–355 g）在 Zeitgeber 时间 4:30–5:00 口服 lemborexant 30 mg/kg，溶于 0.5% (w/v) 甲基纤维素 400 (5 mL/kg)。两小时后，将大鼠麻醉，分别从腹主动脉和枕大池获取血浆和脑脊液样本，用于通过 LC-MS/MS 测定 lemborexant 浓度。

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小鼠单次给药后血浆中 lemborexant 的浓度[1]
雄性 C57BL/6N 小鼠（年龄：14 周；体重：26.7–31.7 g）在 Zeitgeber 时间 3:00–9:15 以 10 mL/kg 的浓度口服给予 lemborexant 10 或 300 mg/kg，溶于 0.5% [w/v] 甲基纤维素 400 中。给药后0.25、0.5、1、3、5、6、18和24小时，对小鼠进行麻醉，并从腹主动脉采集血浆样本，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定伦博雷生（lemborexant）的浓度。
伦博雷生的体内动物模型包括啮齿动物的标准睡眠研究。该化合物经口服给药，并使用脑电图（EEG）和肌电图（EMG）监测睡眠-觉醒模式。测量睡眠潜伏期、总睡眠时间和觉醒时间。通过化合物缩短睡眠潜伏期和延长睡眠时间的能力来评估其疗效。这些研究证实了该化合物的促睡眠作用。

吸收、分布和排泄
动物模型研究表明，口服后，雷姆弗兰嗪吸收迅速。雷姆弗兰嗪的达峰时间（Tmax）约为1-3小时，或在摄入高脂肪、高热量食物后3-5小时。Cmax和AUC0-24h的增加速率略低于给药剂量的比例。摄入高脂肪、高热量食物后，Cmax下降23%，AUC0-inf增加18%。中度肝功能损害时，AUC、Cmax和末端半衰期均增加；轻度肝功能损害时，AUC（而非半衰期）增加。口服后，57.4%的剂量经粪便排泄，29.1%经尿液排泄。尿液中回收的药物中，原药含量不足1%，表明药物代谢广泛。乐弗兰嗪的分布容积为 1970 升，表明其组织分布广泛。

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代谢/代谢物
鉴于尿液中回收的药物剂量中，仅有不到 1% 为原药，因此，乐弗兰嗪很可能被广泛代谢——这已在大鼠和猴模型中得到证实，但其在人体内的代谢尚未完全阐明。处方信息表明，乐弗兰嗪主要通过 CYP3A4 代谢，CYP3A5 的贡献较小。主要的循环代谢物是乐弗兰嗪的 M10 代谢物，该代谢物具有药理活性，并以与原药相似的亲和力与食欲素受体结合。M10 代谢物有可能诱导 CYP3A 和 CYP2B6 酶，对 CYP3A 酶的抑制作用较弱，并且是 P-gp 转运蛋白的底物。

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生物半衰期
5 mg 和 10 mg 剂量的雷博雷生（Lemborexant）的半衰期分别为 17 小时和 19 小时。
雷博雷生的分子量为 410.42 g/mol，分子式为 C₂₂H₂₀F₂N₄O₂。CAS 编号为 1369764-02-2。该化合物可溶于 DMSO。HPLC 纯度≥98%。本品为固体，仅供研究使用。详细的药代动力学参数，例如半衰期和生物利用度，已通过临床应用确定，但所提供的资料中并未详尽描述。

肝毒性
在多项临床试验中，发现乐博瑞沙耐受性良好。治疗组中不到1%的受试者出现血清ALT升高超过正常值上限三倍的情况，安慰剂组也观察到类似的发生率。这些升高是短暂的且无症状的，无需调整剂量或停药，也未伴有血清胆红素的同步升高。因此，在乐博瑞沙的注册试验中未报告具有临床意义的肝损伤。虽然乐博瑞沙的市场份额有限，但其更广泛的临床应用尚未发现与具有临床意义的肝损伤相关。概率评分：E（不太可能引起具有临床意义的肝损伤）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 乐博瑞沙在母乳中的浓度似乎非常低。如果母亲需要服用乐博瑞沙，这并非停止母乳喂养的理由。然而，在获得更多数据之前，应监测婴儿镇静情况，尤其是在母乳喂养的新生儿或早产儿中。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。

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蛋白质结合
Lemborase 在体外与约 94% 的蛋白质结合，但其在血浆中结合的具体蛋白质尚不明确。
Lemborexant 作为一种获批的失眠药物，其临床应用已证实具有良好的安全性。常见副作用包括嗜睡、头痛和头晕。该化合物仅供本次申请范围内的研究用途，不得在研究环境中用于人体。应遵循标准的实验室安全预防措施。

[1]. Preclinical in vivo characterization of lemborexant (E2006), a novel dual orexin receptor antagonist for sleep/wake regulation. Sleep. 2019 Mar 29;42(6):zsz076.

[2]. In Vitro and In Silico Characterization of Lemborexant (E2006), a Novel Dual Orexin Receptor Antagonist. J Pharmacol Exp Ther . 2017 Aug;362(2):287-295.

[3]. OREXIN\nRECEPTOR ANTAGONIST PROVEN EFFECTIVE FOR BOTH SLEEP ONSET AND SLEEP\nMAINTENANCE IN CLINICAL DEVELOPMENT PROGRAM OF MORE THAN 2,000 PATIENTS.\n2019.

[4]. HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION

伦博雷生（Lemborexant）是美国缉毒局（DEA）列管的第四类管制药物。与第三类管制药物相比，第四类管制药物的滥用可能性较低。它是一种镇静剂。伦博雷生是一种新型的双重食欲素受体拮抗剂，用于治疗以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的失眠症。睡眠障碍领域的最新研究表明，失眠的病因可能并非大脑无法“开启”睡眠相关回路，而是无法“关闭”觉醒回路。以往使用的失眠药物（如佐匹克隆、唑吡坦和苯二氮卓类药物）主要通过调节GABA和褪黑素受体来增强睡眠驱动力，而伦博雷生和其他食欲素拮抗剂（如伦博雷生）的作用机制则是抑制不适当的觉醒。这种新型作用机制与传统催眠药相比具有潜在优势，包括更佳的不良反应谱和更高的潜在疗效，并可能标志着失眠治疗新时代的开始。乐博雷生是一种食欲素受体拮抗剂。乐博雷生的作用机制是作为食欲素受体拮抗剂和细胞色素P450 2B6诱导剂。乐博雷生是一种用于治疗失眠和睡眠障碍的食欲素受体拮抗剂。乐博雷生治疗与罕见的短暂性血清酶升高有关，但尚未发现具有临床意义的肝损伤病例。适应症：乐博雷生适用于治疗以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的成年失眠患者。FDA标签：作用机制：食欲素神经肽信号系统参与多种生理功能，包括睡眠/觉醒控制。食欲素A和食欲素B激活突触后G蛋白偶联的食欲素1受体（OX1R）和食欲素2受体（OX2R），这些受体位于下丘脑神经元上，并投射到控制觉醒的众多核团。每个受体的活性略有不同——OX1R的激活似乎抑制快速眼动睡眠（REM睡眠），而OX2R的激活似乎抑制非快速眼动睡眠（NREM睡眠）。利博瑞森是OX1R和OX2R的竞争性拮抗剂。利博瑞森通过阻断觉醒激素食欲素A和B与这些受体的结合来促进睡眠，从而抑制觉醒驱动。

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药效学
利博瑞森通过拮抗大脑中促觉醒化学物质的作用来促进睡眠。服用 Leboresen 的患者报告出现复杂的睡眠行为（例如进食、性行为、打电话）——这些情况可能发生在从未服用过催眠药的患者和服用过催眠药的患者身上，而且患者通常不记得这些事件。出现复杂睡眠行为的患者应立即停用 Leboresen。Leboresen 可能存在滥用风险；有酒精或药物成瘾史的患者应谨慎使用。美国缉毒局目前正在审查其管制药品清单。
Lemborexant 也称为 E-2006。它是一种口服有效的竞争性可逆双重食欲素受体拮抗剂，对 OX1 的 IC₅₀ 值为 6.1 nM，对 OX2 的 IC₅₀ 值为 2.6 nM。对 OX1 的结合亲和力 (Ki) 值为 6 nM，对 OX2 的结合亲和力 (Ki) 值为 3 nM。该化合物已获准用于治疗失眠症，可改善入睡困难和睡眠维持困难。它用于研究睡眠和食欲素信号传导的科研应用中。仅供科研使用。

C22H20F2N4O2

410.4248

410.155

1369764-02-2

1369764-02-2

56944144

Typically exists as solid at room temperature

1.3±0.1 g/cm3

596.1±50.0 °C at 760 mmHg

314.3±30.1 °C

0.0±1.7 mmHg at 25°C

1.619

3.16

77

1

7

6

30

612

2

O=C([C@H]1[C@@](C2=CC=CC(F)=C2)(COC3=CN=C(C)N=C3C)C1)NC4=NC=C(F)C=C4

MUGXRYIUWFITCP-PGRDOPGGSA-N

InChI=1S/C22H20F2N4O2/c1-13-19(11-25-14(2)27-13)30-12-22(15-4-3-5-16(23)8-15)9-18(22)21(29)28-20-7-6-17(24)10-26-20/h3-8,10-11,18H,9,12H2,1-2H3,(H,26,28,29)/t18-,22+/m0/s1

(1R,2S)-2-[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxymethyl]-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide

E-2006; Dayvigo; E 2006; 1369764-02-2; Dayvigo; UNII-0K5743G68X; 0K5743G68X; (1R,2S)-2-[(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)oxymethyl]-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide; E2006; Lemborexant

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。