| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Androgen receptor (AR) (Ki = 0.9 nM; EC50 for transcriptional activation = 3.6 nM, efficacy 134% relative to DHT)[1]
Mineralocorticoid receptor (MR) (Ki = 1261 nM; maximal efficacy 10% relative to aldosterone; EC50 = 3695 nM)[1] Glucocorticoid receptor (GR) (Ki = 581 nM; maximal efficacy 1% relative to dexamethasone)[1] Progesterone receptor (PR) (Ki = 136 nM; maximal efficacy 38% relative to progesterone; EC50 = 2233 nM)[1] Estrogen receptor α (ERα) (maximal efficacy 1% relative to 17β-estradiol)[1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
LGD-3303 是一种非甾体类、不可芳香化的雄激素受体配体，在放射性标记竞争性结合试验中，它能以高亲和力与雄激素受体结合（Ki = 0.9 nM）。与雄激素受体相比，LGD-3303 与盐皮质激素受体、糖皮质激素受体和孕激素受体的亲和力显著降低（Ki 分别为 1261 nM、581 nM 和 136 nM）。LGD-3303 能强效激活雄激素受体介导的转录（EC50 = 3.6 nM），其效力是甾体类雄激素二氢睾酮 (DHT) 的 134%。在转录活性测定中，LGD-3303 对其他相关核激素受体的活性极低。与天然配体相比，最大功效分别为：盐皮质激素受体 10%，糖皮质激素受体 1%，雌激素受体 α 1%，孕激素受体 38%。仅对盐皮质激素受体 (EC50 = 3695 nM) 和孕激素受体 (EC50 = 2233 nM) 测定了效力。
激酶活性测定：LGD-3303 是一种非甾体类、非芳香化的雄激素受体配体，在放射性标记的竞争性结合试验中，它能以高亲和力与雄激素受体结合 (Ki = 0.9 nM)。与雄激素受体相比，LGD-3303 与盐皮质激素受体、糖皮质激素受体和孕激素受体的亲和力大大降低（Ki 分别为 1261、581 和 136 nM）。 LGD-3303 能有效激活雄激素受体的转录（EC50 = 3.6 nM），其效力是类固醇雄激素 DHT 的 134%。 细胞实验：使用测力传感器和横梁位移以 10 Hz 的频率采集数据，并使用专为材料测试设计的软件（TestWorks 4；MTS）进行分析。对完整的股骨进行三点弯曲试验直至断裂，并在去除终板和棘突后对第五腰椎椎体进行压缩试验直至断裂。椎体的制备和测试方法已在之前的文献中描述。通过对每个样本的载荷-变形曲线进行测量，得到最大载荷、刚度和能量吸收。弹性模量、最大应力和韧性分别基于三点弯曲或压缩试验的标准工程方程计算得出。 LGD-3303 在利用重组人雄激素受体进行的竞争性结合试验中，与雄激素受体具有高亲和力（Ki = 0.9 nM）。[1] 在利用转染雄激素受体和 MMTV-LUC 报告基因的 CV1 细胞进行的转录活性报告基因检测中，LGD-3303 能有效激活转录，EC50 为 3.6 nM，相对于 DHT 的效力为 134%。[1] LGD-3303 与其他核受体的交叉反应性极低：它对 MR（Ki = 1261 nM）、GR（Ki = 581 nM）和 PR（Ki = 136 nM）的结合亲和力降低，且转录活性极低。对 MR（最大疗效 10%，EC50 = 3695 nM）、GR（最大疗效 1%）、ERα（最大疗效 1%）和 PR（最大疗效 38%，EC50 = 2233 nM）均有活性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
丙酸睾酮和LGD-3303均对去势雄性大鼠的肌肉具有合成代谢活性，能以剂量依赖的方式显著增加肛提肌的重量。本实验未进行组织学检查；然而，其他研究中对H&E染色骨骼肌切片的检查显示，在LGD-3303剂量高达450 mg/kg时，未观察到异常的组织学改变，提示肌肉生理功能正常（未发表数据）。LGD-3303和睾酮的效力相似，1 mg/kg剂量即可使肛提肌维持在接近正常性腺水平。睾酮在1 mg/kg剂量下可使腹侧前列腺增生至正常性腺水平的50%，而在3 mg/kg剂量下则超过正常性腺水平，表明其组织选择性活性极低。然而，LGD-3303 在 1 mg/kg 剂量下对腹侧前列腺的活性微乎其微（疗效 < 5%）。即使使用更高剂量的 LGD-3303，腹侧前列腺的重量也始终无法恢复到正常性腺水平，仅在 100 mg/kg 剂量下才能恢复到正常性腺水平的 < 50%。LGD-3303 对前列腺重量的最大刺激作用显著低于完全激动剂睾酮，这表明该化合物是前列腺的部分激动剂。尽管化合物血浆浓度升高（数据未显示），但仍观察到其对前列腺的部分激动剂活性。
在去势（ORDX）雄性大鼠中，口服LGD-3303 14天可剂量依赖性地增加肛提肌重量，在1 mg/kg剂量下可使其恢复至接近正常性腺水平，而对腹侧前列腺重量的影响极小（即使在100 mg/kg剂量下也从未超过正常性腺水平的50%），表明其对肌肉具有组织选择性合成代谢活性。[1] 在已确诊骨质疏松的卵巢切除（OVX）雌性大鼠中，口服LGD-3303（3 mg/kg/天，持续12周）可显著增加体重和腓肠肌重量，并降低腹股沟脂肪垫重量。阿仑膦酸钠联合给药并未改变这些肌肉合成代谢作用。[1] LGD-3303显著降低了卵巢切除大鼠的血清骨钙素水平（分别在5周和12周时降低了55%和59%），低于假手术组水平。[1] DXA扫描显示，LGD-3303增加了卵巢切除大鼠的腰椎骨密度（松质骨）和股骨中段骨密度及骨矿物质含量（皮质骨）。在股骨中段，LGD-3303 在增加骨矿含量 (BMC) 方面显著优于阿仑膦酸钠。[1] 组织形态计量学分析显示，与卵巢切除 (OVX) 对照组相比，LGD-3303 显著提高了股骨中段骨干的骨膜骨形成率（矿化表面 92.2%，MAR 1.75 μm/d，BFR 增加），表明其对皮质骨具有合成代谢活性。它还降低了骨内膜矿化表面，并增加了基线标记保留率（减少了骨吸收）。[1] 在松质骨（腰椎）中，LGD-3303 略微降低了骨形成率，增加了标记保留表面（表明减少了骨吸收），并增加了小梁骨体积（单独来看并不显著）。与阿仑膦酸钠联合使用可显著增加骨小梁体积至假手术水平。[1] 生物力学测试表明，LGD-3303可显著增加卵巢切除大鼠股骨的峰值弯曲负荷和腰椎的峰值压缩负荷，与阿仑膦酸钠类似。[1] |
| 酶活实验 |
采用重组杆状病毒表达的人雄激素受体 (hAR)、人糖皮质激素受体 (hGR)、人盐皮质激素受体 (hMR) 或人孕激素受体 (hPR) 进行竞争性结合实验。使用氚标记的参考配体，并以不同浓度的 LGD-3303 作为竞争性配体。抑制常数 (Ki) 值通过 Cheng-Prusoff 方程计算。[1] 转录活性报告基因检测采用在添加 10% 活性炭树脂处理胎牛血清的 DMEM 培养基中培养的 CV1 细胞。细胞在转染前 48 小时接种于 96 孔微孔板中。采用非脂质体配方进行瞬时转染，转染质粒包括荧光素酶报告质粒（MMTV-LUC 或 MTV-ERE5-LUC）、β-半乳糖苷酶表达质粒以及 hAR、hGR、hMR、hPR 或人雌激素受体 α 的表达质粒。细胞用不同浓度的 LGD-3303 或参考化合物处理 40 小时。归一化荧光素酶反应计算为相对荧光素酶单位除以 β-半乳糖苷酶活性。测定 EC50 值，激动剂效力计算为归一化荧光素酶反应相对于参考激动剂（hAR 为 DHT，hGR 为地塞米松，hMR 为醛固酮，hPR-B 为孕酮，hERα 为 17β-雌二醇）最大反应的百分比。[1]
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| 细胞实验 |
CV1细胞（美国典型培养物保藏中心）培养于添加10%活性炭树脂处理胎牛血清的DMEM培养基中，并在转染前48小时接种于96孔微孔板。使用非脂质体转染试剂（FuGENE 6）将细胞瞬时转染至以下质粒：荧光素酶报告质粒MMTV-LUC或MTV-ERE5-LUC、编码组成型表达大肠杆菌β-半乳糖苷酶的β-半乳糖苷酶表达质粒以及人雄激素受体（hAR）、hGR、hMR、hPR或hERα表达质粒。细胞用不同浓度的LGD-3303或对照化合物处理40小时。标准化荧光素酶反应的计算方法为：相对荧光素酶单位除以（415 nm 处的 β-半乳糖苷酶光密度除以 β-半乳糖苷酶孵育时间，单位为分钟）。测定 EC50 和激动剂相对于参考激动剂的效力。[1]
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| 动物实验 |
将 LGD-3303 悬浮于含 Tween 80、聚乙二醇-400 和 0.1% 羧甲基纤维素的水溶液中（0.005%:10%:89.995%）；口服给药 ORDX 雄性大鼠
雄性大鼠实验方案 (ORDX)：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（7-8 周龄，约 200 g）进行睾丸切除术或假手术。未经治疗的性腺功能减退 14 天后，大鼠接受 LGD-3303 或丙酸睾酮治疗。LGD-3303 悬浮于含 Tween-80、聚乙二醇-400 和 0.1% 羧甲基纤维素的水溶液中（0.005%:10%:89.995%），每日一次灌胃给药，持续 14 天。将丙酸睾酮溶解于聚乙二醇-400和二甲基亚砜（DMSO）（70%:30%）的混合溶液中，每日皮下注射一次。随后处死大鼠，并测量腹侧前列腺和肛提肌的湿重。[1] 雌性大鼠实验方案（卵巢切除术，OVX）：3月龄、175-200克的Sprague-Dawley雌性大鼠接受卵巢切除术或假手术。卵巢切除组动物在7周内发展为骨质疏松。在第-1周，对动物进行双能X线吸收法（DXA）扫描，并根据股骨骨矿物质含量（BMC）进行分层，然后随机分配到各治疗组（每组n=11）。从第1周开始，分别给予LGD-3303（3 mg/kg）、阿仑膦酸钠（3 mg/kg）或二者联合治疗（均为3 mg/kg），每日一次，通过灌胃给药，持续12周。在基线 DXA 扫描时皮下注射茜素红；在尸检前 3 天和 10 天皮下注射钙黄绿素。12 周后，处死动物；测量腓肠肌和腹股沟脂肪垫的重量；采集骨骼进行 DXA、生物力学和组织形态计量学分析。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在去势雄性大鼠中，剂量高达 450 mg/kg 的 LGD-3303 在 H&E 染色骨骼肌切片中未显示异常组织学改变（文中引用的未发表数据）[1]。
LGD-3303 是前列腺的部分激动剂，即使在高剂量（100 mg/kg）下，也不会使腹侧前列腺重量增加到正常性腺水平的 50% 以上，这与完全激动剂睾酮形成鲜明对比[1]。 在去势雌性大鼠中，根据先前的研究（参考未发表数据），测试剂量的 LGD-3303（3 mg/kg/天）对骨骼具有最大疗效且无毒。在此剂量下未观察到对肾脏的不良影响；先前引用的一项大鼠研究表明，阿仑膦酸钠肾毒性的未观察到不良反应水平为 5 mg/kg/天，但这与 LGD-3303 没有直接关系。[1] |
| 参考文献 |
J Bone Miner Res.2009 Feb;24(2):231-40.
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| 其他信息 |
雄激素受体调节剂。
LGD-3303 是一种非甾体类、不可芳香化的雄激素受体配体。它可口服，具有组织选择性活性，优先刺激骨骼肌，同时不影响前列腺。该化合物对肌肉和皮质骨具有合成代谢活性，对松质骨具有抗吸收活性。目前正在研究其治疗骨质疏松症和衰弱症的潜在疗效，尤其是在与双膦酸盐（如阿仑膦酸钠）联合使用时，在骨质疏松大鼠模型中观察到了叠加效应。目前尚无任何获批疗法同时具有骨骼合成代谢、肌肉合成代谢和骨吸收抑制活性。[1] |
| 分子式 |
C16H14CLF3N2O
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|---|---|---|
| 分子量 |
342.75
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| 精确质量 |
342.075
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| CAS号 |
917891-35-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
25195253
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
4.569
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| tPSA |
37.79
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
522
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1NC2C=CC3N(CC(F)(F)F)C(CC)=C(C)C=3C=2C(Cl)=C1
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| InChi Key |
OMXGOGXEWUCLFI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H14ClF3N2O/c1-3-11-8(2)14-12(22(11)7-16(18,19)20)5-4-10-15(14)9(17)6-13(23)21-10/h4-6H,3,7H2,1-2H3,(H,21,23)
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9176 mL | 14.5879 mL | 29.1758 mL | |
| 5 mM | 0.5835 mL | 2.9176 mL | 5.8352 mL | |
| 10 mM | 0.2918 mL | 1.4588 mL | 2.9176 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
In ORDX male rats, testosterone increased levator ani muscle (LA) weight at doses that have equivalent effects on ventral prostate (VP) weight, indicating a lack of tissue selectivity.J Bone Miner Res.2009 Feb;24(2):231-40. |
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LGD‐3303 increases body and gastrocnemius muscle weight in OVX female rats after 12 wk of treatment.J Bone Miner Res.2009 Feb;24(2):231-40. |
LGD‐3303 increases lumbar spine and femoral BMD and BMC in OVX female rats.J Bone Miner Res.2009 Feb;24(2):231-40. |
(A) Photomicrograph of the periosteal surface of the midfemoral diaphysis viewed under epifluorescent light. (B) LGD‐3303 increases periosteal bone formation at the midfemoral diaphysis in OVX female rats. Alendronate has no activity at this site.J Bone Miner Res.2009 Feb;24(2):231-40. |
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Estrogen deficiency in female rats increases lumbar spine cancellous bone formation rate.J Bone Miner Res.2009 Feb;24(2):231-40. |
Three‐point bending test of the femur and compression test of the lumbar vertebral body.J Bone Miner Res.2009 Feb;24(2):231-40. |
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