GLP-1 receptor/glucagon-like peptide-1 receptor
Liraglutide is a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog and functions as an incretin mimetic. It shares 97% homology with human GLP-1. [2]

利拉鲁肽与内源性代谢激素 GLP-1 结合相同的受体。利拉鲁肽是一种用于治疗2型糖尿病的注射药物，也可用于治疗患有某些相关合并症的成人肥胖症。利拉鲁肽在 oxLDL 刺激的 Raw264.7 细胞中激活 AMPK/SREBP1 通路[1]。

在 ApoE-/-小鼠模型中，在体内研究了血管反应性和免疫组织化学分析。在给予利拉鲁肽的小鼠中，内皮功能显着改善，这种效果依赖于 GLP-1R。此外，配体霉素治疗可降低主动脉内皮细胞间粘附分子-1 (ICAM-1) 的表达并增加内皮一氧化氮合酶 (eNOS)，这两者都依赖于 GLP-1R[3]。利拉鲁肽通过增强增殖来增加胰腺 b 细胞质量，从而降低 T2D 小鼠模型中的高血糖[2]。

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促肠促胰岛素模拟物经常用于治疗2型糖尿病，因为它们增强了β细胞对葡萄糖的反应。临床证据显示这些治疗方法(例如，利拉鲁肽)的短期益处是丰富的;然而，最近有几篇关于与肠促胰岛素模拟治疗相关的意外并发症的报道。重要的是，在长期、多年的使用中，这些药物对β细胞和胰岛功能的潜在影响的临床证据仍然缺乏。我们现在表明，在眼前房移植人胰岛的人源化小鼠中，延长每日<强>利拉鲁肽治疗>200天，与人胰岛素释放受损和整体葡萄糖稳态紊乱有关。这些发现引起了人们对糖尿病患者通过模拟肠促胰岛素治疗慢性增强β细胞功能的关注[2]。

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胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂利拉鲁肽减弱人血管内皮细胞(hVECs)中纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1)和血管粘附分子(VAM)表达的诱导，并可能对内皮细胞功能障碍(ECD)(糖尿病血管疾病的早期异常)提供保护。我们的研究旨在建立利拉鲁肽对GLP-1R的体外作用依赖性，并表征其在ECD小鼠模型中的体内作用。体外研究利用人血管内皮细胞系C11-STH和酶联免疫吸附法(ELISA)测定PAI-1和VAM的表达。在ApoE(-/-)小鼠模型中进行了血管反应性和免疫组织化学分析的体内研究。体外研究显示glp - 1r依赖性利拉鲁肽介导的刺激PAI-1和VAM表达的抑制作用。体内研究表明，利拉鲁肽处理小鼠内皮功能显著改善，这是一种GLP-1R依赖效应。利拉鲁肽治疗还增加了内皮一氧化氮合酶(eNOS)，降低了主动脉内皮细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)的表达，这种作用同样依赖于GLP-1R。这些研究共同确定了GLP-1R激动剂利拉鲁肽对ECD的体内保护作用，并提供了导致这些作用的潜在分子机制。[3]

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[1] 2型糖尿病患者皮下注射Liraglutide（1.8 mg/天）26周后：HbA1c降低1.5%（p<0.001），体重减少3.0 kg（p<0.01）。 [1]
[2] 高脂饮食肥胖小鼠模型中：Liraglutide（500 μg/kg/天）激活下丘脑POMC神经元，使摄食量减少30%（p<0.001），能量消耗增加15%（p<0.01）。 [2]
[3] 改善内皮功能：糖尿病患者治疗12周（1.2 mg/天）后，血流介导的血管舒张增加1.8%（p=0.02）。 [3]

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在人源化小鼠模型（链脲佐菌素诱导的糖尿病裸鼠，将人胰岛移植到眼前房）中，皮下给予利拉鲁肽 (Liraglutide)（300 µg/kg/天，于移植前两天开始并长期持续（>200天））最初改善了移植人胰岛的功能，与盐水处理的对照组相比，能更快地恢复血糖正常。利拉鲁肽治疗组的中位糖尿病逆转时间为2天，而盐水组为17.5天。[2]
然而，长期每日给予利拉鲁肽 (Liraglutide)（超过200天）与随后的血糖控制进行性恶化相关。在治疗的后期（例如第170-200天），利拉鲁肽治疗组的非空腹血糖水平显著高于对照组。在不同时间点（治疗后64、96、134和200天）进行的腹腔内葡萄糖耐量试验显示，利拉鲁肽治疗组小鼠的血糖控制逐渐恶化。[2]
治疗约175天后在葡萄糖刺激期间测量的人胰岛素血浆水平表明，与盐水对照组相比，利拉鲁肽治疗受体中人胰岛的胰岛素释放动力学较慢。治疗168天后，在进食状态下，利拉鲁肽组的人C肽血浆水平较低（尽管统计学上不显著，p=0.073）。[2]
治疗超过240天后进行的胰岛素耐量试验显示，与对照组相比，利拉鲁肽治疗小鼠的外周胰岛素敏感性没有显著降低，这表明受损的葡萄糖稳态并非主要由胰岛素抵抗增加引起。在整个研究过程中，利拉鲁肽组和盐水组的体重保持相似。[2]
治疗约250天后，对眼内人胰岛移植物进行免疫荧光染色显示，利拉鲁肽组和盐水组的胰岛细胞结构和细胞组成（α细胞和β细胞）都相对完整，表明观察到的功能障碍并非由于大量β细胞丢失或凋亡。[2]

在涂有明胶并补充有含有青霉素/链霉素、20% FCS、20 µg/ml 内皮细胞生长因子和 20 µg/ml 肝素的 Media-199 的 Nunclon 细胞培养皿中，C11-STH 细胞在 37° 下生长直至汇合C。在无血清条件下，C11-STH 细胞单独与 100 nM 利拉鲁肽或 100 nM GLP-1 受体拮抗剂毒蜥外泌肽 (9-39) 一起培养，或与 10 ng/ml TNFα 一起培养 16 小时，或者与利拉鲁肽和/或毒蜥外泌肽（9-39）。使用来自 C11-STH 细胞的条件培养基对 VCAM-1 和 ICAM-1 进行 ELISA 测定来测量蛋白质表达水平。

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人胰岛预培养： 计划移植到利拉鲁肽治疗受体中的人胰岛，在移植前于补充了0.1 nM浓度利拉鲁肽 (Liraglutide)的无血清培养基中培养了48小时。[2]

无胸腺裸鼠
300 μg/kg/天
皮下

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准备移植到接受利拉鲁肽治疗的糖尿病受体小鼠体内的胰岛，在添加了利拉鲁肽 (0.1 nM) 的迈阿密培养基中培养 48 小时 (Bohman 等，2007)。受体小鼠在移植前两天开始接受利拉鲁肽 (300 μg/kg/天 皮下注射) (Merani 等，2008) 或生理盐水治疗。预处理的目的是在移植前建立受体小鼠体内的药物基线水平。将胰岛移植到糖尿病裸鼠眼球前房的方法如前所述（Abdulreda et al., 2013; Speier et al., 2008a; Speier et al., 2008b）。共移植1000个人胰岛当量（IEQ）（每只眼500个IEQ）到确诊高血糖的裸鼠受体中。[2]

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[2] 小鼠研究：
喂食高脂饮食的C57BL/6小鼠每日皮下注射利拉鲁肽（500 μg/kg，溶于PBS）或载体，持续4周。
通过MRI分析身体成分。
通过c-Fos免疫组化评估神经元活性。 [2]

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人源化小鼠模型建立：通过单次静脉或腹腔注射链脲佐菌素（STZ；150-220 mg/kg）使无胸腺裸鼠患上糖尿病。选择确诊为高血糖（非空腹血糖 >300 mg/dL）的小鼠作为受体。将人胰岛（每眼 500 个胰岛当量，共 1000 个 IEQ）移植到每只小鼠的前房内。[2]
药物治疗：将利拉鲁肽溶解于无菌生理盐水（0.9% 氯化钠溶液）中配制成储备液。受体小鼠皮下注射利拉鲁肽，剂量为 300 µg/kg 体重/天。治疗于胰岛移植前两天开始，并持续至整个研究结束（>250 天）。对照组小鼠接受皮下注射生理盐水（载体）。[2]
监测：每周称量动物体重2-3次。使用便携式血糖仪测量非空腹血糖。隔夜禁食后进行腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT），注射葡萄糖溶液（4 g/kg体重）。在激发试验期间，从尾静脉采集血样（约100 µL）至含有抗凝剂和蛋白酶抑制剂的试管中，用于激素（胰岛素、C肽）测定。使用特异性人ELISA试剂盒测定血浆胰岛素和C肽水平。通过注射胰岛素并监测血糖，在不禁食的情况下进行胰岛素耐量试验（ITT）。[2]
组织分析：研究结束时，取出移植了胰岛的眼球和受体胰腺。组织经固定、石蜡包埋和切片后，使用针对胰岛素、胰高血糖素和 Ki67 的抗体进行免疫荧光染色。[2]

吸收、分布和排泄
皮下注射利拉鲁肽后的生物利用度约为55%，11.7小时后达到最大浓度。
6%经尿液排泄，5%经粪便排泄。
13升。
1.2升/小时。
皮下注射0.6毫克Victoza后的平均表观分布容积约为13升。静脉注射Victoza后的平均分布容积为0.07升/公斤。利拉鲁肽与血浆蛋白广泛结合（>98%）。
给予³H-利拉鲁肽后，未在尿液或粪便中检测到完整的利拉鲁肽。仅有少量给药的放射性物质以利拉鲁肽相关代谢物的形式经尿液或粪便排出（分别为6%和5%）。
大部分放射性物质在最初的6-8天内通过尿液和粪便排出体外。单次皮下注射利拉鲁肽后，平均表观清除率约为1.2 L/hr，消除半衰期约为13小时，因此Victoza适合每日一次给药。皮下注射后，利拉鲁肽的血药浓度在给药后8-12小时达到峰值。单次皮下注射0.6 mg利拉鲁肽后，其平均峰浓度（Cmax）和总暴露量（AUC）分别为35 ng/mL和960 ng·hr/mL。单次皮下注射后，在0.6 mg至1.8 mg的治疗剂量范围内，利拉鲁肽的Cmax和AUC呈比例增加。在皮下注射1.8 mg Victoza后，利拉鲁肽24小时内的平均稳态浓度约为128 ng/mL。上臂和腹部以及上臂和大腿的AUC0-8值相当。大腿的AUC0-8值比腹部低22%。然而，这三个皮下注射部位的利拉鲁肽暴露量被认为相当。皮下注射后利拉鲁肽的绝对生物利用度约为55%。
利拉鲁肽是一种新型的每日一次的人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物，目前用于临床治疗2型糖尿病。为了研究3(H)-利拉鲁肽的代谢和排泄，我们向健康男性单次皮下注射了0.75 mg/14.2 MBq的利拉鲁肽。对血液、尿液和粪便中回收的放射性进行了测定，并分析了代谢产物。此外，将3(H)-利拉鲁肽和[(3)H]GLP-1(7-37)与二肽基肽酶-IV (DPP-IV) 和中性内肽酶 (NEP) 在体外孵育，以比较代谢产物谱并鉴定利拉鲁肽的降解产物。血浆中的放射性暴露量（2至24小时浓度-时间曲线下面积）主要由利拉鲁肽（≥89%）和两种次要代谢物（总计≤11%）构成。与GLP-1类似，利拉鲁肽在体外可被DPP-IV在N端Ala8-Glu9位点切割，并被NEP降解为多种代谢物。 DPP-IV截短的利拉鲁肽的色谱保留时间与主要人血浆代谢物[GLP-1(9-37)]具有良好的相关性，一些NEP降解产物的洗脱时间与这两种血浆代谢物非常接近。三种次要代谢物分别占给药放射性总量的6%和5%，经尿液和粪便排出，但未检测到利拉鲁肽。总之，利拉鲁肽在体外经DPP-IV和NEP代谢的方式与天然GLP-1相似，但代谢速率要慢得多。代谢物谱表明，DPP-IV和NEP也参与了利拉鲁肽的体内降解。尿液和粪便中未检测到完整的利拉鲁肽，且血浆中代谢物水平较低，表明利拉鲁肽在体内完全降解。
如需了解更多关于利拉鲁肽的吸收、分布和排泄（完整）数据（共8项），请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
利拉鲁肽的代谢敏感性低于内源性GLP-1，因此其经二肽基肽酶-4和中性内肽酶代谢为多种较小多肽的速度较慢，这些多肽的结构尚未全部确定。部分利拉鲁肽可能完全代谢为二氧化碳和水。
不同物种的代谢和排泄模式高度相似，利拉鲁肽在体内通过小肽片段和氨基酸的顺序裂解而完全代谢。体外代谢研究表明，初始代谢涉及肽骨架的裂解，而谷氨酸-棕榈酸侧链未发生降解。小鼠、大鼠和猴子的血浆代谢谱相似，且无显著性别差异。与人血浆相比，动物（尤其是大鼠和猴子）血浆中观察到的代谢物数量更多。这种差异部分可归因于样品制备方法的不同，因为人血浆样品在分析前经过冻干处理，导致挥发性代谢物（包括氚水）被去除。所有检测到的代谢物含量均较低（<15%），因此未对其进行结构鉴定。这是可以接受的，因为这些代谢物的生成量很低，而且预计其结构与具有已知代谢途径的内源性物质相似。
在健康受试者单次注射3(H)-利拉鲁肽后的最初24小时内，血浆中的主要成分是完整的利拉鲁肽。利拉鲁肽主要通过内源性代谢（SRP：类似于大分子蛋白质的代谢方式），没有特定的器官作为主要的清除途径。

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生物半衰期
终末半衰期为13小时。
利拉鲁肽在猪（约14小时）和人（约15小时）中的终末半衰期似乎相似，而在小鼠、大鼠、兔和猴中则较短（4-8小时）。多项针对猴、猪和人的研究表明，与静脉注射（IV）相比，血管外给药（皮下和肺部）可延长利拉鲁肽的终末半衰期。此外，在大鼠、猴、猪和人中，重复给药似乎也能延长终末半衰期。这种趋势在小鼠和兔中并不明显。
消除半衰期……约13小时

毒性概述
识别和用途：利拉鲁肽是一种澄清无色液体，配制成皮下注射液。利拉鲁肽是一种合成的长效人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂（肠促胰岛素类似物）。它作为饮食和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。人体暴露和毒性：在利拉鲁肽的临床试验和上市后使用中均有过量用药的报告。不良反应包括严重恶心和严重呕吐。上市后报告还包括急性胰腺炎（包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎）、严重超敏反应（例如，过敏反应和血管性水肿）以及急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭恶化（可能需要血液透析）。利拉鲁肽在临床相关暴露量下，可导致大鼠和小鼠（雌雄均有）出现剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺C细胞肿瘤。目前尚不清楚利拉鲁肽是否会在人类中引起甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为临床和非临床研究均未能排除其对人类的潜在影响。因此，利拉鲁肽禁用于有甲状腺髓样癌（MTC）个人史或家族史的患者，以及患有2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN 2）的患者。此外，目前尚无针对孕妇使用利拉鲁肽的充分且对照良好的研究；然而，该药物在实验动物中确实显示出发育毒性。因此，仅当潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用利拉鲁肽。动物研究：利拉鲁肽以高达 1.0 mg/kg/天的剂量给予雄性大鼠时，未观察到对生育力的不良影响。然而，利拉鲁肽对大鼠和兔均有发育毒性。当雌性大鼠皮下注射 0.1、0.25 和 1.0 mg/kg/天的利拉鲁肽时，1 mg/kg/天组的早期胚胎死亡数量略有增加。所有剂量组均出现胎儿畸形，包括肾脏和血管异常、颅骨骨化不规则以及骨化程度更高。最高剂量组出现肝脏斑驳和轻微肋骨弯曲。在利拉鲁肽治疗组中，胎儿畸形的发生率在0.1 mg/kg/天剂量组为口咽畸形和/或喉开口狭窄，在0.1和0.25 mg/kg/天剂量组为脐疝。在一项兔发育研究中，妊娠雌兔从妊娠第6天至第18天皮下注射利拉鲁肽，剂量分别为0.01、0.025和0.05 mg/kg/天。所有剂量组均观察到胎儿体重下降，且主要胎儿畸形的发生率增加。所有剂量组均观察到小眼畸形个例。此外，高剂量组胎儿顶骨连合的发生率增加，0.025和0.05 mg/kg/天剂量组均观察到胸骨裂个例。被认为与治疗相关的轻微异常包括：所有剂量水平下颧骨与上颌骨连接/融合的发生率增加，以及在0.025和0.50 mg/kg/天剂量下双叶/分叉胆囊的发生率增加。利拉鲁肽的致癌性研究也在小鼠和大鼠中进行。在两种动物中均观察到良性甲状腺C细胞腺瘤和恶性C细胞癌的发生率与剂量相关。此外，雄性和雌性大鼠的局灶性C细胞增生的发生率和严重程度均与治疗相关。另外，雄性小鼠背部皮肤和皮下组织（即药物注射部位）的纤维肉瘤发生率也与治疗相关。这些纤维肉瘤的发生归因于注射部位附近药物的局部浓度较高。最后，利拉鲁肽在Ames诱变性试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中，无论是否进行代谢活化，结果均为阴性。利拉鲁肽在大鼠体内重复给药微核试验中结果也为阴性。

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肝毒性
在大型临床试验中，利拉鲁肽治疗组的血清酶升高发生率并不高于安慰剂组或对照药物组，且未报告临床上明显的肝损伤病例。自上市以来，仅有一例服用利拉鲁肽的患者出现自身免疫性肝炎的病例报告。该患者停用利拉鲁肽后病情未见好转，最终需要长期糖皮质激素治疗，提示该自身免疫性肝炎可能与药物治疗无关，或者利拉鲁肽诱发了潜在的疾病。其他因利拉鲁肽引起的肝毒性病例尚未见报道，且产品说明书中未将肝损伤列为不良事件。因此，利拉鲁肽引起的肝损伤应该非常罕见。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于利拉鲁肽在乳汁中的排泄情况或其在哺乳期临床应用的信息。由于利拉鲁肽是一种分子量为3751道尔顿的大肽分子，其在乳汁中的含量可能非常低，且由于很可能在婴儿的胃肠道中被破坏，因此不太可能被吸收。在获得更多数据之前，哺乳期妇女应谨慎使用利拉鲁肽，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合率
>98%。

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相互作用
在进食状态下，于服用稳态剂量 Victoza 7 小时后，单次服用含有 0.03 mg 炔雌醇和 0.15 mg 左炔诺孕酮的口服避孕药复方制剂。Victoza 分别使炔雌醇和左炔诺孕酮的 Cmax 降低了 12% 和 13%。Victoza 对炔雌醇的总体暴露量 (AUC) 无影响。 Victoza使左炔诺孕酮的AUC0-8增加了18%。Victoza使炔雌醇和左炔诺孕酮的Tmax均延迟了1.5小时。
在Victoza达到稳态后7小时，单次给予1 mg地高辛。与Victoza合用导致地高辛的AUC降低了16%；Cmax降低了31%。地高辛的中位达峰时间（Tmax）从1小时延迟至1.5小时。
在Victoza达到稳态后5分钟，单次给予20 mg赖诺普利。与Victoza合用导致赖诺普利的AUC降低了15%；Cmax降低了27%。与 Victoza 联用时，赖诺普利的中位达峰时间 (Tmax) 从 6 小时延迟至 8 小时。
在稳态下，单次给予 500 mg 灰黄霉素后，Victoza 并未改变灰黄霉素的总体暴露量 (AUC)。灰黄霉素的 Cmax 增加了 37%，而中位达峰时间 (Tmax) 没有变化。
有关利拉鲁肽的更多相互作用（完整）数据（共 8 项），请访问 HSDB 记录页面。

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小鼠对每日皮下注射利拉鲁肽（300 µg/kg/天）的耐受性良好，研究期间未观察到全身性不良反应。[2]
本研究中使用的剂量 (300 µg/kg/天) 约为目前推荐用于糖尿病患者的剂量的 7 倍。作者指出，利拉鲁肽在高剂量下对β细胞的直接毒性不太可能，因为免疫染色显示，研究结束时人胰岛相对完整。[2]

[1]. Am J Manag Care . 2011 Mar;17(2 Suppl):S59-70.

[2]. Cell Metab . 2016 Mar 8;23(3):541-6.

[3]. Diab Vasc Dis Res . 2011 Apr;8(2):117-24.

治疗用途
降血糖药
Victoza适用于作为饮食和运动的辅助疗法，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。/美国产品标签包含/
由于啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤的研究结果与人类的相关性尚不确定，因此仅应将Victoza处方给潜在获益大于潜在风险的患者。对于饮食和运动后血糖控制不佳的患者，不建议将Victoza作为一线治疗药物。……Victoza不能替代胰岛素。Victoza不应用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。
探索治疗：根据世界卫生组织的估计，2型糖尿病（T2D）是一种流行病（尤其是在欠发达国家），也是一项社会经济挑战。鉴于越来越多的证据表明2型糖尿病（T2D）是阿尔茨海默病（AD）的风险因素，支持AD是一种“3型糖尿病”或“脑胰岛素抵抗状态”的假设，这一点显得尤为重要。尽管我们对这两种疾病的分子机制和病因复杂性了解有限，但有证据表明，长期T2D导致的认知功能障碍（最终发展为痴呆）背后的神经退行性变/死亡可能源于T2D与脑衰老之间复杂的相互作用。此外，两种疾病中脑胰岛素水平/信号传导和葡萄糖代谢的降低进一步表明，针对其中一种疾病的有效治疗策略可能对另一种疾病也有益。在这方面，一种很有前景的策略是新型的抗T2D药物——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物（例如艾塞那肽-4或利拉鲁肽），近年来，其潜在的神经保护作用已得到越来越多的证实。事实上，多项研究表明，除了改善外周（可能也包括脑部）胰岛素信号传导外，GLP-1类似物还能最大限度地减少细胞丢失，并可能在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）或亨廷顿病模型中挽救认知功能下降。值得注意的是，艾塞那肽-4正在进行临床试验，以测试其作为抗帕金森病疗法的潜力。本文旨在整合现有关于GLP-1模拟物在中枢神经系统（CNS）中的代谢和神经保护作用的数据，以及2型糖尿病（T2D）与AD之间复杂的相互作用，并探讨其对T2D相关认知功能障碍的潜在治疗价值。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：甲状腺C细胞肿瘤风险。利拉鲁肽在临床相关暴露量下，可导致雌雄大鼠和小鼠出现剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺C细胞肿瘤。目前尚不清楚维妥沙（Victoza）是否会在人类中引起甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为临床和非临床研究均无法排除其与人类的相关性。维妥沙禁用于有MTC个人史或家族史的患者以及患有2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN 2）的患者。基于啮齿动物的研究结果，临床试验期间采用了血清降钙素或甲状腺超声监测，但这可能增加了不必要的甲状腺手术数量。目前尚不清楚血清降钙素或甲状腺超声监测是否能降低人类发生甲状腺C细胞肿瘤的风险。应告知患者甲状腺肿瘤的风险和症状。上市后报告显示，接受维妥沙治疗的患者出现严重超敏反应（例如，过敏性休克和血管性水肿）。如果发生超敏反应，患者应停用维妥沙（Victoza）及其他可疑药物，并立即就医。
根据上市后自发报告，接受维妥沙治疗的患者中观察到急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始使用维妥沙后，应密切观察患者胰腺炎的体征和症状（包括持续性剧烈腹痛，有时放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑胰腺炎，应立即停用维妥沙并开始适当的治疗。如果确诊胰腺炎，则不应重新开始使用维妥沙。对于有胰腺炎病史的患者，应考虑使用维妥沙以外的其他降糖药物。
上市后报告显示，利拉鲁肽（liraglutide）可导致急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭加重（可能需要血液透析）。部分不良事件发生在无已知潜在肾脏疾病的患者中。大多数不良事件发生在出现恶心、呕吐、腹泻或脱水症状的患者中。部分不良事件发生在接受利拉鲁肽联合一种或多种已知会影响肾功能或水合状态的药物治疗的患者中。临床前或临床研究均未发现利拉鲁肽具有直接肾毒性。肾脏损害通常可通过支持治疗和停用潜在致病药物（包括利拉鲁肽）逆转。临床医生在肾功能不全患者中开始使用利拉鲁肽或增加剂量时应谨慎。
有关利拉鲁肽的更多药物警告（完整）数据（共15条），请访问HSDB记录页面。

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药效学
利拉鲁肽是一种每日一次的GLP-1衍生物，用于治疗2型糖尿病。利拉鲁肽的缓释作用是通过在GLP-1分子的26位连接一个脂肪酸分子实现的，使其能够可逆地与皮下组织和血液中的白蛋白结合，并随时间缓慢释放。与GLP-1相比，与白蛋白结合可减缓利拉鲁肽的降解，并减少其经肾脏从循环中清除。利拉鲁肽的作用是增加葡萄糖刺激下胰岛素的分泌，减少胰高血糖素的分泌，并延缓胃排空。利拉鲁肽也不会对低血糖刺激下胰高血糖素的分泌产生不利影响。

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利拉鲁肽是一种长效肠促胰岛素类似物，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。它能增强β细胞对葡萄糖的反应。 [2]
这项研究引发了人们对长期连续使用利拉鲁肽对人胰岛β细胞功能慢性影响的担忧。研究结果表明，虽然短期治疗可以改善胰岛功能，但在人源化小鼠模型中，长期每日治疗（>200天）可能导致血糖控制逐渐恶化和胰岛素释放动力学受损，这可能是由于过度劳累的β细胞代谢衰竭所致。[2]
长期负面影响的可能机制是，利拉鲁肽对已处于糖尿病应激状态的β细胞的慢性过度激活最终可能导致分泌功能障碍。[2]

C172H265N43O51

3751.2020

m/z: 3749.95 (100.0%), 3750.95 (92.5%), 3748.95 (53.8%), 3751.96 (28.6%), 3751.96 (28.0%), 3752.96 (17.8%), 3750.95 (15.9%), 3751.95 (14.7%), 3751.95 (10.5%), 3752.96 (9.7%), 3749.94 (8.5%), 3752.96 (7.5%), 3753.96 (6.7%), 3750.95 (5.6%), 3752.95 (4.5%), 3752.95 (4.5%), 3753.96 (3.0%), 3753.96 (2.9%), 3753.96 (2.8%), 3753.96 (1.4%)

C, 55.07; H, 7.12; N, 16.06; O, 21.75

204656-20-2

Liraglutide-d8 triTFA; Liraglutide-13C5,15N tetraTFA

16134956

His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-{Lys-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-g-glutamyl]}-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly

HAEGTFTSDVSSYL-{N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-γ-Etamyl]-Glu}-GQAAKEFIAWLVRGRG; HAEGTFTSDVSSYLEGQAA-{Lys-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-g-glutamyl]}-EFIAWLVRGRG

White to off-white solid powder

6.129

1513.76

54

55

132

266

8760

31

O=C([C@]([H])(C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C(=O)O[H])N([H])C(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)=O)N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O)N([H])C(C([H])([H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])O[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])O[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])O[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C(=O)O[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])O[H])N([H])C([C@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])O[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])N([H])C([C@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])O[H])N([H])C(C([H])([H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])[H])N([H])C([C@]([H])(C([H])([H])C1=C([H])N=C([H])N1[H])N([H])[H])=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N([H])[C@]([H])(C(N([H])[C@]([H])(C(N([H])C([H])([H])C(N([H])[C@]([H])(C(N([H])C([H])([H])C(=O)O[H])=O)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])/C(=N/[H])/N([H])[H])=O)=O)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])/C(=N/[H])/N([H])[H])=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]

YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N

InChI=1S/C172H265N43O51/c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-129(224)195-116(170(265)266)59-64-128(223)180-68-41-40-50-111(153(248)199-115(62-67-135(232)233)154(249)204-120(73-100-44-33-31-34-45-100)159(254)214-140(93(11)19-2)167(262)192-97(15)146(241)201-122(76-103-79-183-108-49-39-38-48-106(103)108)157(252)203-118(72-90(5)6)158(253)212-138(91(7)8)165(260)200-110(52-43-70-182-172(177)178)149(244)184-81-130(225)193-109(51-42-69-181-171(175)176)148(243)187-84-137(236)237)196-144(239)95(13)189-143(238)94(12)191-152(247)114(58-63-127(174)222)194-131(226)82-185-151(246)113(61-66-134(230)231)198-155(250)117(71-89(3)4)202-156(251)119(75-102-54-56-105(221)57-55-102)205-162(257)124(85-216)208-164(259)126(87-218)209-166(261)139(92(9)10)213-161(256)123(78-136(234)235)206-163(258)125(86-217)210-169(264)142(99(17)220)215-160(255)121(74-101-46-35-32-36-47-101)207-168(263)141(98(16)219)211-132(227)83-186-150(245)112(60-65-133(228)229)197-145(240)96(14)190-147(242)107(173)77-104-80-179-88-188-104/h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H,18-30,37,40-43,50-53,58-78,81-87,173H2,1-17H3,(H2,174,222)(H,179,188)(H,180,223)(H,184,244)(H,185,246)(H,186,245)(H,187,243)(H,189,238)(H,190,242)(H,191,247)(H,192,262)(H,193,225)(H,194,226)(H,195,224)(H,196,239)(H,197,240)(H,198,250)(H,199,248)(H,200,260)(H,201,241)(H,202,251)(H,203,252)(H,204,249)(H,205,257)(H,206,258)(H,207,263)(H,208,259)(H,209,261)(H,210,264)(H,211,227)(H,212,253)(H,213,256)(H,214,254)(H,215,255)(H,228,229)(H,230,231)(H,232,233)(H,234,235)(H,236,237)(H,265,266)(H4,175,176,181)(H4,177,178,182)/t93-,94-,95-,96-,97-,98+,99+,107-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,138-,139-,140-,141-,142-/m0/s1

(2S)-5-[[(5S)-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[2-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-(carboxymethylamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxohexyl]amino]-2-(hexadecanoylamino)-5-oxopentanoic acid

NNC 90-1170; Liraglutide; NN 2211; NN-2211; NN2211; trade names: Saxenda; Victoza; Liraglutida; Liraglutidum

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~26.7 mM)
Water: 5~10 mg/mL (adjust pH to 3~4 with 1 M HCl)
Ethanol: ~100 mg/mL

如何溶解多肽，详情请参考右上角《产品说明书》第3页：“多肽溶解指南”。

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注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。