| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CXCR4; CXCL12( Ki = 267 nM )
LIT-927 has the ability to specifically bind CXCL12 and block the interaction between CXCL12 and CXCR4[1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
LIT-927 (LIT927) 是一种具有抗炎作用的局部和口服生物活性 CXCL12 中性配体，CXCL12-TR 结合的 Ki 值为 267 nM。化合物 50、57 (LIT-927)、65 和 67 是体外鉴定的最有效和最可溶的环状中和配体，代表四种新化学型：吡唑啉、嘧啶酮、苯并呋喃酮和苯并二氢吡喃酮。 LIT-927 与一个宽且可接近的口袋结合，这与我们观察到的中性配体的纳摩尔结合亲和力不相容[1]。
在基于 FRET 的结合实验中，LIT-927 选择性抑制 CXCL12 与其 CXCR4 受体的结合，Ki 为 267 ± 71 nM。[1] 在钙动员实验中，LIT-927 (10 µM) 可抑制 CXCL12 (5 nM) 在表达 CXCR4-EGFP 的 HEK 细胞中引起的细胞内钙增加。[1] LIT-927 对 CXCL12 具有高度选择性。在 10 µM 浓度下，它不抑制其他趋化因子 (CCL17, CCL22, CCL5, CCL2) 在表达各自受体 (CCR4, CCR5, CCR2) 的细胞上触发的钙反应。[1] LIT-927 直接与 CXCL12 结合，证据是它能剂量依赖性地淬灭 CXCL12 内源性色氨酸 (Trp-57) 荧光，测得的 Kd 为 780 ± 320 nM。[1] LIT-927 不具有迈克尔受体反应性。与母体查尔酮化合物不同，其在 37°C 下与谷胱甘肽孵育 2 小时不会形成 GSH 加合物。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
LIT-927 (LIT927)（化合物 57）可减少过敏性气道嗜酸性粒细胞增多症小鼠模型中嗜酸性粒细胞的募集，LIT-927 是唯一一种在口服给药后表现出抑制活性的药物。结合 CXCL12 相对于其他趋化因子的高结合选择性，LIT-927 成为研究 CXCL12 体内生理学并探索趋化因子中和在炎症及相关疾病中的活性的强大药理学工具[1]。
在小鼠 8 天过敏性气道高嗜酸性粒细胞模型中，在每次卵清蛋白攻击前 2 小时鼻内给予 LIT-927 (300 nmol/kg)，可显著降低支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的募集，抑制率达 48%。[1] 在同一模型中，局部 (鼻内) 给予 LIT-927 的剂量效应研究表明，其抑制嗜酸性粒细胞募集的 IC50 为 310 nmol/kg。[1] 在 OVA 攻击前 2 小时腹腔注射 LIT-927 (350 µmol/kg)，可抑制 55% 的嗜酸性粒细胞浸润。这种抗炎活性与地塞米松 (2.5 µmol/kg) 和 CXCR4 拮抗剂 AMD3100 (12.6 µmol/kg) 相当，但不会引起阳性对照药物所观察到的体重减轻或脾脏重量减轻。[1] 口服灌胃给予 LIT-927 (1400 µmol/kg)，在 OVA 攻击前 2 小时给药，可显著抑制 BAL 液中的嗜酸性粒细胞募集，抑制率达 62%。这使 LIT-927 成为该哮喘模型中第一个具有口服活性的 CXCL12 中和配体。[1] 连续 10 天每日给予 LIT-927 后，未观察到毒性迹象 (如体重减轻、衰竭、毛发耸立)。主要器官 (肝、脾、心、肾) 的组织学检查未发现病变。[1] |
| 细胞实验 |
基于 FRET 的 CXCL12-CXCR4 结合实验: 稳定表达 EGFP 标记的人 CXCR4 受体的 HEK-293 细胞经洗涤、消化后，重悬于含牛血清白蛋白的 HEPES 缓冲液中。细胞悬液转移至光谱荧光计的比色皿中。记录 510 nm 处的荧光发射 (激发波长 470 nm)。Texas Red 标记的 CXCL12 与受体结合会诱导荧光共振能量转移，表现为 EGFP 在 510 nm 处的发射可逆性下降。对于“中和配体方案”，CXCL12-TR 与测试化合物预孵育 1 小时后再加入细胞。对于“拮抗剂方案”，测试化合物先加入细胞，然后加入 CXCL12-TR。通过绘制抑制作用的剂量反应曲线来确定抑制常数 (Ki)。使用 CXCR4 拮抗剂 T134 作为对照。[1]
时间分辨细胞内钙记录实验: 该实验用于评估选择性。表达 EGFP 标记趋化因子受体 (CXCR4, CCR4, CCR5, CCR2) 的 HEK 细胞用钙敏感染料负载。监测加入相应趋化因子 (CXCL12, CCL17/CCL22, CCL5, CCL2，浓度均为 5 nM) 刺激后细胞内钙浓度的变化。测试化合物在加入趋化因子前与细胞预孵育 (“中和配体方案”)，以识别阻断趋化因子作用的分子。[1] 色氨酸荧光结合实验: 监测 CXCL12 中单个色氨酸残基 (Trp-57) 的内源性荧光。用浓度递增的测试化合物滴定 CXCL12 (2 µM，溶于 HEPES 缓冲液)。测量 340 nm 处的发射强度 (激发波长 285 nm)。荧光强度的降低表明结合发生，通过拟合数据确定解离常数 (Kd)。[1] |
| 动物实验 |
过敏性气道嗜酸性粒细胞增多症小鼠模型：9周龄雄性Balb/c小鼠于第0、1、2天腹腔注射吸附于氢氧化铝上的卵清蛋白进行致敏。于第5、6、7天在麻醉状态下经鼻给予小鼠生理盐水中的卵清蛋白进行激发。对照组小鼠给予生理盐水。试验化合物在每次激发前2小时经鼻、腹腔或灌胃给药。化合物通常配制于含10% (w/w) (2-羟丙基)-β-环糊精的磷酸盐缓冲液中，用于鼻内和腹腔给药；或配制于含甲基纤维素和吐温80的溶剂中，用于口服给药。末次激发24小时后，对小鼠进行麻醉，并使用冰冷的生理盐水-EDTA进行支气管肺泡灌洗。将灌洗液离心，重悬细胞，并在用 Diff-Quick 染色的细胞涂片上进行细胞总数和分类计数（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）。[1]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
LIT-927 在 pH 7.4 的磷酸盐缓冲液中的热力学溶解度为 36.4 µM，高于其母体查尔酮化合物 (9 µM)。[1] 在含有 10% (w/w) (2-羟丙基)-β-环糊精的 PBS 中，其溶解度显著提高，超过 5000 µM。[1] LIT-927 在 PBS 和 PBS/环糊精溶液中于 37°C 下放置 24 小时后，化学性质稳定，化合物残留率为 100%。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 8 天的小鼠过敏性炎症模型中，腹腔注射 LIT-927 (350 µmol/kg) 并未引起体重或脾脏重量减轻，这与阳性对照药物地塞米松和 AMD3100 不同。[1] 连续 10 天给药后，未观察到任何毒性反应（如虚弱、毛发竖立）。对主要器官（肝脏、脾脏、心脏、肾脏）的组织学检查未发现病变。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LIT-927（化合物 57）是一种嘧啶酮衍生物，它是通过对最初的查尔酮类 CXCL12 中和配体查尔酮-4 (1) 进行系统的构效关系优化而发现的。它的设计旨在克服先导化合物的局限性，例如溶解度差、迈克尔受体反应活性高以及缺乏口服活性。[1]
其作用机制涉及直接与趋化因子 CXCL12 结合，从而中和其激活 CXCR4 受体的能力，而不是作为受体拮抗剂发挥作用。[1] 分子建模表明，LIT-927 与 CXCL12 上 Trp57 附近的一个小的可成药口袋结合。4-氯苯环占据一个疏水性亚口袋，嘧啶酮核心与 Arg20 形成氢键，4-羟基苯环与 Lys64 和 Gln37 相互作用。 [1] LIT-927 被报道为首个口服有效的选择性 CXCL12 中和配体，在小鼠哮喘模型中具有抗炎特性，代表了一种新型药理学工具，并可能成为抗哮喘药物研发的起点。[1] |
| 分子式 |
C17H13CLN2O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
328.75
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| 精确质量 |
328.06
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| 元素分析 |
C, 62.11; H, 3.99; Cl, 10.78; N, 8.52; O, 14.60
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| CAS号 |
2172879-52-4
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
137287575
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
3.1
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| tPSA |
70.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
512
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
BYYRNPIGDRRGLJ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H13ClN2O3/c1-23-16-8-11(4-7-15(16)21)14-9-13(19-17(22)20-14)10-2-5-12(18)6-3-10/h2-9,21H,1H3,(H,19,20,22)
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| 化学名 |
6-(4-chlorophenyl)-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1H-pyrimidin-2-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0418 mL | 15.2091 mL | 30.4183 mL | |
| 5 mM | 0.6084 mL | 3.0418 mL | 6.0837 mL | |
| 10 mM | 0.3042 mL | 1.5209 mL | 3.0418 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ALX-0651
LY-2624587
SDNUM04
DV1 TFA
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COA
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