| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Top1
Target: LMP744 targets topoisomerase I (TOP1), a nuclear enzyme that relaxes DNA supercoiling by forming transient single-strand breaks via a covalent TOP1-DNA cleavage complex (TOP1cc). LMP744 binds to and stabilizes these complexes, preventing the religation step. This trapping leads to persistent DNA damage, replication fork collapse, and apoptosis in cancer cells. The indenoisoquinoline scaffold was rationally designed to produce more stable ternary complexes and overcome drug efflux-mediated resistance. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
LMP744 (MJ-III-65) 对 NCI60 细胞的 GI50 值为 0.1 μM[2]。
LMP744 (0.1–5 μM，3 天) 可导致细胞周期 S 期和 G2 期细胞的剂量依赖性积累[2]。 体外活性：LMP744 对多种癌细胞系（包括对喜树碱类药物耐药的癌细胞系）表现出强效的 TOP1 抑制和细胞毒性。它能形成持久的 TOP1 裂解复合物，诱导 DNA 损伤和细胞凋亡。在尤文氏肉瘤临床前模型中，LMP744 与 LMP400 和 LMP776 进行了联合评估。该化合物能够克服多药耐药性 (MDR)，并在 NCI60 细胞系中表现出活性，其 GI50 值在纳摩尔范围内。它能在纳摩尔浓度下诱导 S 期和 G2 期细胞周期阻滞以及蛋白质连接的 DNA 断裂。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
LMP744 (MJ-III65) (10-50 mg/kg) 对人源 A253 和 FaDu 肿瘤异种移植模型具有中等活性，且在裸鼠体内每周一次腹腔注射 (iv) 四周后未见明显毒性[1]。
体内活性：在一项 I 期临床试验 (NCT03030417) 中，35 例晚期难治性实体瘤或淋巴瘤患者接受了 LMP744 静脉注射，每日一次，连续 5 天 (QDx5)，以 28 天为一个周期。观察到 1 例确认的部分缓解 (cPR) (3% ORR)。在小鼠异种移植模型中，LMP744 (10-50 mg/kg/周，腹腔注射) 对 A253 和 FaDu 头颈部肿瘤显示出中等活性，且未见明显毒性。犬淋巴瘤研究也证实了其抗肿瘤活性。目前可能正在进行进一步的临床开发。 |
| 酶活实验 |
体外酶/受体结合实验方案：TOP1活性测定用于测量可切割复合物的稳定性。通常，将重组人TOP1与放射性标记的DNA底物（例如，3'端标记的寡核苷酸）和不同浓度的化合物孵育。反应用SDS和蛋白酶K终止，并通过凝胶电泳分离DNA片段以定量切割的DNA。或者，质粒松弛测定用于测量TOP1介导的超螺旋松弛的抑制情况。IC50值通过密度分析确定。
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| 细胞实验 |
细胞系：P388 和 P388 Top1 缺陷型小鼠白血病细胞
浓度：0.1-100 μM 孵育时间：3 天 结果：诱导细胞周期 S 期和 G2 期细胞呈剂量依赖性积累。 体外细胞实验方案：将 P388 小鼠白血病细胞（以及 P388/CPT45 Top1 缺陷型细胞）用 0.1-100 μM 的 LMP744 处理 3 天。碘化丙啶染色后，通过流式细胞术分析细胞周期分布。通过碱性洗脱或彗星试验检测蛋白质连接的 DNA 断裂。通过 MTT 或克隆形成试验评估细胞毒性。通过 Annexin V/PI 和 caspase 激活检测细胞凋亡。对于耐药细胞系，通过比较使用和不使用维拉帕米时的 IC50 值来评估 MDR 逆转情况。 |
| 动物实验 |
将A253和FaDu人头颈部异种移植瘤移植到无胸腺裸鼠（nu/nu，雌性，20-25 g，8-12周龄）[1]。
10、25或50 mg/kg/周，持续4周 尾静脉推注 体内动物实验方案：将A253或FaDu人肿瘤异种移植瘤皮下植入无胸腺裸鼠（nu/nu，雌性，20-25 g，8-12周龄）。每周一次腹腔注射LMP744，剂量为10、25或50 mg/kg，持续4周。每周两次用游标卡尺测量肿瘤体积。监测体重和一般健康状况以评估毒性。研究结束时，切除肿瘤进行组织学和药效学指标分析。与载体对照组和参考药物进行比较。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学：LMP744 的详细药代动力学数据尚未在公开文献中完全发表。作为一种小分子茚并异喹啉类化合物（分子量 452.46），预计其口服生物利用度中等，但在临床试验中通常采用静脉注射给药。在临床前研究中，腹腔注射 10-50 mg/kg 的剂量即可达到治疗暴露量。犬和鼠模型已对其半衰期、清除率和分布容积进行了表征，但具体数据尚未公开。I 期临床药代动力学数据将包括 Cmax、AUC 和 t1/2。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性：在小鼠和犬类研究中，LMP744 在治疗剂量（最高达 50 mg/kg/周）下未显示出显著毒性。在 I 期临床试验中，不良事件（骨髓抑制、胃肠道反应）可能可控，这些不良事件是 TOP1 抑制剂的典型特征，但详细的毒性特征尚未完全公布。临床前毒理学研究将包括血液学、化学和组织病理学检查。作为一种研究性药物，全面的安全性数据将在临床开发过程中生成。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
LMP744 是一种拓扑异构酶-1抑制剂，是吲哚美辛衍生物，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，LMP744 可与断裂的 DNA-Top1 复合物结合并使其稳定，从而阻止 DNA 重连，诱导稳定且不可逆的 DNA 单链断裂，抑制 DNA 修复，最终导致细胞周期阻滞和凋亡。由于肿瘤细胞的增殖速度远高于正常细胞，LMP744 可以特异性地靶向癌细胞。Top1 是一种 DNA 修饰酶，对转录、复制和双链 DNA 断裂修复至关重要，并在肿瘤细胞中过度表达。
补充信息：LMP744 的 CAS 编号为 308246-52-8，分子式为 C24H24N2O7，分子量为 452.46。也称为 MJ-III-65 和 NSC-706744。它是一种茚并异喹啉类拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂，旨在克服喜树碱耐药性。它能形成更持久的裂解复合物，且不是ABC转运蛋白的底物。目前已在尤文氏肉瘤和其他实体瘤中进行过研究。I期临床试验显示其单药疗效有限；可探索联合用药策略。该药物尚未获得FDA批准，仅用于研究和临床探索。 |
| 分子式 |
C24H24N2O7
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|---|---|
| 分子量 |
452.45656
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| 精确质量 |
452.158
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| 元素分析 |
C, 63.71; H, 5.35; N, 6.19; O, 24.75
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| CAS号 |
308246-52-8
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| 相关CAS号 |
LMP744 hydrochloride;308246-57-3
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| PubChem CID |
397888
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| 外观&性状 |
Brown to dark brown solid powder
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| LogP |
2.321
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| tPSA |
108.25
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
802
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
OCCNCCCN1C2=C(C(C3=CC(OCO4)=C4C=C23)=O)C5=CC(OC)=C(OC)C=C5C1=O
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| InChi Key |
QCSDJDQOJBQTDV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H24N2O7/c1-30-17-8-13-16(11-18(17)31-2)24(29)26(6-3-4-25-5-7-27)22-14-9-19-20(33-12-32-19)10-15(14)23(28)21(13)22/h8-11,25,27H,3-7,12H2,1-2H3
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| 化学名 |
20-[3-(2-hydroxyethylamino)propyl]-15,16-dimethoxy-5,7-dioxa-20-azapentacyclo[10.8.0.02,10.04,8.013,18]icosa-1(12),2,4(8),9,13,15,17-heptaene-11,19-dione
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| 别名 |
LMP744; LMP-744; LMP 744; Mj-III-65; MJ-III65; MJ-III 65; NSC 706744; NSC-706744; NSC-706744
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 4.17 mg/mL (~9.2 mM）
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2101 mL | 11.0507 mL | 22.1014 mL | |
| 5 mM | 0.4420 mL | 2.2101 mL | 4.4203 mL | |
| 10 mM | 0.2210 mL | 1.1051 mL | 2.2101 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03030417 | Completed | Drug: LMP744 | Solid Tumors Lymphoma |
National Cancer Institute (NCI) |
February 27, 2017 | Phase 1 |
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
