| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 体外研究 (In Vitro) |
Melflufen（美法仑氟芬酰胺）以浓度依赖性方式降低 MM.1S、INA-6、RPMI-8226、MM.1R、Dox-40、ARP-1 和 ANBL-6 细胞的活力 (0.5-10 μM；24 小时）[1]。在 MM.1S 细胞中，melflufen 会导致细胞凋亡 [1]。此外，马法兰是一种强效的外泌体分泌激活剂[3]。
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|---|---|
| 体内研究 (In Vivo) |
在异种移植小鼠模型中，melflufen（3 mg/kg；每周静脉注射两次，持续两周）表现出抗 MM 作用 [1]。
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| 细胞实验 |
细胞活力测定
细胞类型： 多发性骨髓瘤细胞：MM.1S、INA-6、RPMI-8226、MM.1R、Dox-40、ARP-1、ANBL-6 细胞 测试浓度：0.5、1、3、5、10 μM 孵育时间：24 小时 实验结果：所有细胞系均观察到生存力显着的浓度依赖性下降。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： CB-17 SCID 小鼠（人浆细胞瘤 MM.1S 异种移植小鼠模型）[1]
剂量： 3 mg/kg 给药途径： 静脉注射；每周两次，持续两周 实验结果： 显著抑制 MM 肿瘤生长并延长小鼠生存期。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
静脉输注40 mg后，活性代谢物的血药浓度峰值(Cmax)为432 ng/mL，达峰时间(Tmax)为4-15分钟，曲线下面积(AUC)为3143 hµg/mL。 关于美法仑氟苯胺的消除途径数据尚不明确。游离美法仑会迅速自发分解，这使得消除途径的研究变得复杂。然而，预计其主要经肾脏排泄。 美法仑氟苯胺的平均分布容积为 35 L，美法仑的平均分布容积为 76 L。 美法仑氟苯胺的平均清除率为 692 L/h，美法仑的平均清除率为 23 L/h。 代谢/代谢物 美法仑氟苯胺代谢为去乙基美法仑和美法仑。美法仑可自发水解为单羟基美法仑和二羟基美法仑。 生物半衰期 美法仑氟苯胺的平均消除半衰期为 2.1 分钟，美法仑的平均消除半衰期为 70 分钟。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
关于美法仑氟苯胺的蛋白质结合数据尚不明确。然而，游离美法仑在血浆中与白蛋白的结合率为60%，与α-1-酸性糖蛋白的结合率为20%，与其他蛋白质的结合率为10%。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
美法仑氟苯胺（也称美法仑或J1）是美法仑的前体药物。美法仑氟苯胺比美法仑更容易被细胞吸收，并被氨肽酶水解为活性代谢物。体外模型显示，美法仑的效力是美法仑的10到数百倍。这种增强的效力使美法仑氟苯胺成为复发或难治性多发性骨髓瘤患者的一种治疗选择，这些患者此前至少尝试过4线治疗。美法仑氟苯胺于2021年2月26日获得FDA批准。然而，由于3期OCEAN试验的结果显示，尽管美法仑氟苯胺的无进展生存期优于泊马度胺和地塞米松的标准治疗方案，但其总生存期却有所下降，因此该药物已被撤出市场。
美法仑氟苯胺是一种烷化剂。美法仑氟苯胺的作用机制是烷化活性。 美法仑氟苯胺是一种肽-药物偶联物，由肽通过氨肽酶靶向连接与烷化剂美法仑偶联而成，具有潜在的抗肿瘤和抗血管生成活性。给药后，高亲脂性的美法仑氟苯胺可穿透细胞膜进入细胞。在氨肽酶阳性肿瘤细胞中，美法仑氟苯胺被肽酶水解，释放出亲水性烷化剂美法仑。这导致美法仑特异性释放并蓄积在氨肽酶阳性肿瘤细胞中。美法仑在鸟嘌呤残基的N7位烷基化DNA，诱导DNA链内和链间交联。这会导致DNA和RNA合成受到抑制，并诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖。某些癌细胞会过度表达肽酶。与美法仑相比，氟苯胺美法仑可提高疗效并降低毒性。 另见：盐酸氟苯胺美法仑（注释已移至）。 药物适应症 氟苯胺美法仑与地塞米松联合用于治疗接受过≥4种疗法且对至少一种蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体耐药的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。 FDA已根据3期临床试验数据，将该药物从市场上撤回，用于治疗该适应症，数据显示其可降低总生存期。 作用机制 氟苯胺美法仑是美法仑的亲脂性前药，因此更容易被细胞吸收。它可能通过被动扩散进入恶性细胞，并在细胞内被氨肽酶N水解。许多恶性细胞中氨肽酶和其他水解酶的表达上调，使得美法仑在恶性细胞中的水解反应更容易发生。恶性细胞内游离美法仑浓度升高会导致快速的不可逆DNA损伤和细胞凋亡，从而降低耐药性产生的可能性。游离美法仑是一种氮芥衍生物烷化剂。美法仑可将烷基连接到鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤的N-3位，导致单加合物的形成，并在修复酶试图纠正错误时造成DNA片段化。它还会导致DNA交联，即一个鸟嘌呤的N-7位与另一个鸟嘌呤的N-7位之间发生交联，从而阻止DNA链分离，进而影响合成或转录。此外，美法仑还能诱导多种不同的突变。美法仑在6小时内即可诱导敏感细胞中DNA损伤标志物γ-H2AX的磷酸化，而美法仑氟苯胺则在2小时内即可诱导γ-H2AX的磷酸化。美法仑氟苯胺也能诱导美法仑耐药细胞中γ-H2AX的表达。 药效学 美法仑氟苯胺是一种烷化剂，适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。美法仑氟苯胺每28天给药一次，因此具有较长的作用持续时间。应告知患者血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、感染、继发性恶性肿瘤以及胚胎-胎儿毒性的风险。 |
| 分子式 |
C24H30CL2FN3O3
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|---|---|
| 分子量 |
498.4204
|
| 精确质量 |
497.165
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| CAS号 |
380449-51-4
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| 相关CAS号 |
Melflufen hydrochloride;380449-54-7
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| PubChem CID |
9935639
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
4.81
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| tPSA |
88.15
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
14
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
579
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
CCOC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)F)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)N(CCCl)CCCl)N
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| InChi Key |
YQZNKYXGZSVEHI-VXKWHMMOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H30Cl2FN3O3/c1-2-33-24(32)22(16-18-3-7-19(27)8-4-18)29-23(31)21(28)15-17-5-9-20(10-6-17)30(13-11-25)14-12-26/h3-10,21-22H,2,11-16,28H2,1H3,(H,29,31)/t21-,22-/m0/s1
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| 化学名 |
ethyl (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate
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| 别名 |
J1 J-1 Prodrug J-1 MelflufenPepaxto
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0063 mL | 10.0317 mL | 20.0634 mL | |
| 5 mM | 0.4013 mL | 2.0063 mL | 4.0127 mL | |
| 10 mM | 0.2006 mL | 1.0032 mL | 2.0063 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Study of Melphalan Flufenamide (Melflufen) Plus Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
CTID: NCT02963493
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2022-11-22
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