米加司他抑制人溶酶体 a-Gal A 的 IC50 和 Ki 值为 0.04 μM [1]。

α-半乳糖苷酶 A 活性缺陷是导致法布里病（一种 X 连锁隐性遗传病）的原因 [2]。在表达人类突变体 α-Gal A (TgM) 的转基因小鼠中，米加司他（口服灌胃，每天 3 mg/kg，持续 4 周）可增强心脏、肾脏、脾脏和肝脏中的 α-Gal A 活性，并显示剂量和时间依赖效应。 ）[2]。在治疗的前两周，Migasalstat 在 TgM 的所有关键问题上表现出半衰期不到一天 [2]。在转基因小鼠中，migastat（口服灌胃，每天 100 mg/kg，持续 28 天）使肾脏、心脏和皮肤中的 lyso-Gb3 水平依次降低了 64%、59% 和 81% [3]。

细胞活力测定 [4]
细胞类型： EHK 细胞突变 α-Gal A
测试浓度： 10 μM
孵育时间： 9天
实验结果：Gb3积累和溶酶体体积减少。

动物/疾病模型：雄性非转基因（Non-Tg）C57BL/6小鼠；表达人突变体R301Q α-半乳糖苷酶A（TgM）的转基因小鼠；α-半乳糖苷酶A敲除（KO）小鼠；表达人R301Q α-半乳糖苷酶A（TgM/KO）的基因敲除小鼠[2]
剂量：3 mg/kg
给药途径：po（灌胃）；每日一次，持续4周
实验结果：小鼠肾脏中三酰基神经酰胺（Gb3）的储存显著减少。

吸收、分布和排泄
由于吸收主要发生在肠道，单次口服150 mg盐酸米格司他或单次2小时静脉输注150 mg的绝对生物利用度（AUC）约为75%，达峰时间（Tmax）约为3小时。血浆米格司他暴露量（AUC0-∞）和Cmax在盐酸米格司他口服剂量从50 mg到1250 mg（相当于批准推荐剂量的0.5倍至8.3倍）时呈剂量比例增加。与高脂餐（850 卡路里；56% 来自脂肪）同服，或在高脂餐或清淡餐（507 卡路里；30% 来自脂肪）前 1 小时服用，或在清淡餐后 1 小时服用，均可显著降低平均总米格司他暴露量 (AUC0-∞) 37% 至 42%，平均峰值米格司他暴露量 (Cmax) 降低 15% 至 39%（与空腹状态相比）。
在一项针对健康男性受试者的质量平衡研究中，口服 123 mg [14C]-米格司他后，约 77% 的总放射性标记剂量在尿液中回收，20% 在粪便中回收，给药后 96 小时内总回收率为 98%。在尿液中，未代谢的米格司他占放射性的 80%，相当于给药剂量的 62%。在粪便中，未代谢的米格司他是唯一与药物相关的成分。在血浆中，未代谢的米格司他约占血浆放射性的77%，三种脱氢O-葡萄糖醛酸苷结合代谢物M1至M3合计约占血浆放射性的13%，其中任何一种代谢物占放射性标记剂量的比例均不超过6%。血浆中约9%的总放射性未被分配。
在健康志愿者中，单次口服递增剂量（25-675 mg米格司他盐酸盐）后，米格司他的分布容积（Vz/F）范围为77至133 L，表明其在组织中分布良好，且大于体液总量（42 L）。
单次口服递增剂量（25-675 mg米格司他盐酸盐）后，未发现清除率（CL/F）的变化趋势。在 150 mg 剂量下，CL/F 约为 11 至 14 L/hr，而在 123 mg 剂量下，表观清除率计算为 12.5 L/hr。

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代谢/代谢物
根据体内数据，米格司他是一种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（也称为 UGT 或 UDPGT）的底物，属于次要的消除途径。

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生物半衰期
单次口服 150 mg 米格司他的平均消除半衰期 (t1/2) 约为 3 至 5 小时。对于 123 mg 剂量，平均消除半衰期估计为 4 小时。

肝毒性
在安慰剂对照试验中，肝功能异常罕见，且米格司他组的发生率与安慰剂组无显著差异。出现的异常症状较轻，无需中断用药即可自行消退。在这些上市前临床试验期间以及米格司他更广泛的临床应用之后，均未报告过因米格司他引起的急性肝损伤伴黄疸病例。然而，其临床应用经验总体有限。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤原因）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无米格司他在哺乳期用药的信息。由于目前尚无关于哺乳期使用米格司他（migalastat）的信息，因此应谨慎使用，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
在浓度范围为 1 至 100 µM 的 [14C]-米格司他盐酸盐给药后，未检测到血浆蛋白结合。

[1]. Asano N, et al. In vitro inhibition and intracellular enhancement of lysosomal alpha-galactosidase A activity in Fabry lymphoblasts by 1-deoxygalactonojirimycin and its derivatives. Eur J Biochem. 2000 Jul;267(13):4179-86.
[2]. Ishii S, et al. Preclinical efficacy and safety of 1-deoxygalactonojirimycin in mice for Fabry disease. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Mar;328(3):723-31.
[3]. Young-Gqamana B, et al. Migalastat HCl reduces globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) in Fabry transgenic mice and in the plasma of Fabry patients. PLoS One. 2013;8(3):e57631.
[4]. Welford RWD, et al. Glucosylceramide synthase inhibition with lucerastat lowers globotriaosylceramide and lysosome staining in cultured fibroblasts from Fabry patients with different mutation types. Hum Mol Genet. 2018 Oct. 27(19):3392-3403.

米格司他属于哌啶类药物。
法布里病是一种罕见的进行性遗传性疾病，其特征是GLA基因缺陷导致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）缺乏。这种酶负责分解糖鞘脂底物，而法布里病患者的α-Gal A不足，导致糖鞘脂在血管、肾脏、神经、心脏和其他器官中积聚。据估计，美国有超过3000人患有法布里病，其中超过50%的已确诊患者目前未接受治疗。米格司他（已获批并以Amicus Therapeutics公司的商品名Galafold销售）是一种口服的α-Gal A药理学伴侣，用于治疗携带可适应性GLA变异的成人法布里病患者。在这些患者中，米格司他通过稳定体内功能异常的α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）发挥作用，使其能够清除糖鞘脂疾病底物的积累。据估计，全球约有35%至50%的法布里病患者可能携带可耐受的GLA变异基因，这些变异基因可通过米格司他治疗。鉴于法布里病的罕见性以及可从米格司他治疗中获益的法布里病患者比例较高，Amicus Therapeutics公司的商品名Galafold已通过加速审批途径获得批准。根据该途径，FDA可批准用于治疗严重疾病且存在未满足医疗需求的药物，前提是该药物已被证明具有某些疗效，且这些疗效很可能预测患者将获得临床获益。目前仍需开展进一步研究来验证和描述Galafold的临床获益，申办方将对法布里病成人患者开展Galafold的验证性临床试验。此外，Galafold 还获得了优先审评资格。根据该资格，FDA 的目标是在申请提交后的六个月内对申请采取行动，前提是 FDA 认定该药物如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病方面比现有疗法有显著改进。Galafold 还获得了孤儿药资格，该资格旨在激励和鼓励罕见病药物的研发。截至 2018 年 8 月，Amicus Therapeutics 公司以 Galafold 为品牌名销售的 migalastat 已在澳大利亚、加拿大、欧盟、以色列、日本、韩国、瑞士和美国获得批准。
Migalastat 是一种 α-半乳糖苷酶的药理学伴侣，α-半乳糖苷酶是法布里病患者肝内缺乏的酶。Migalastat 的临床经验有限，但尚未发现其与治疗期间血清酶升高或临床上明显的急性肝损伤病例相关。
另见：盐酸米格司他（有盐形式）。拉拉唑肽醋酸盐（注释已移至）。

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药物适应症
根据体外试验数据，米格司他已获得FDA批准，用于治疗确诊为法布里病且携带可治疗的半乳糖苷酶α基因（GLA）变异的成人患者。该适应症基于肾间质毛细血管细胞三己糖神经酰胺（KIC GL-3）底物的减少而获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于在验证性试验中对临床获益的验证和描述。米格司他（Migalastat）也已获得欧洲药品管理局（EMA）和加拿大卫生部的批准，用于治疗同一种疾病，尽管它在欧洲获批用于16岁及以上的成人和青少年。
FDA标签
Galafold适用于长期治疗确诊为法布里病（α-半乳糖苷酶A缺乏症）且携带可治疗突变的16岁及以上成人和青少年。

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作用机制
法布里病是一种进行性X连锁溶酶体贮积症，男女均可患病。法布里病致病突变发生在半乳糖苷酶α（GLA）基因中，导致溶酶体酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）缺乏，而α-Gal A是糖鞘脂底物（GL-3和lyso-Gb3）代谢所必需的。因此，α-半乳糖苷酶A活性降低与易感器官和组织中糖鞘脂底物的逐渐积累有关，最终导致法布里病相关的发病率和死亡率。米格司他是一种药理学伴侣，可逆地与α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）蛋白（由半乳糖苷酶α基因GLA编码）的活性位点结合，而法布里病患者的α-Gal A蛋白活性不足。这种结合可稳定α-Gal A，使其从内质网转运至溶酶体，并在溶酶体中发挥作用。在溶酶体中，在较低的pH值和较高浓度的相关底物存在下，米格司他与α-Gal A解离，从而能够分解糖鞘脂类物质，如三己糖基神经酰胺（GL-3）和三己糖基鞘氨醇（lyso-Gb3）。某些导致法布里病的GLA基因变异（突变）会产生异常折叠且稳定性较差的α-半乳糖苷酶A蛋白，但这些蛋白仍保留酶活性。这些被称为“可治疗变异”的GLA基因变异产生的α-半乳糖苷酶A蛋白可被米格司他稳定，从而恢复其向溶酶体的转运及其溶酶体内的活性。可治疗和不可治疗的GLA基因突变信息会定期更新在医疗保健提供者可轻松访问的网站上。

C6H13NO4

199.63266

163.084

108147-54-2

Migalastat hydrochloride;75172-81-5

176077

Typically exists as solid at room temperature

1.456g/cm3

361.1ºC at 760 mmHg

197.3ºC

1.13E-06mmHg at 25°C

1.582

-2.3

92.95

5

5

1

11

132

4

C1[C@@H]([C@H]([C@H]([C@@H](CO)N1)O)O)O

LXBIFEVIBLOUGU-DPYQTVNSSA-N

1S/C6H13NO4/c8-2-3-5(10)6(11)4(9)1-7-3/h3-11H,1-2H2/t3-,4+,5+,6-/m1/s1

D-Galactitol, 1,5-dideoxy-1,5-imino-

Amigal, DDIG, Migalastat 1-Deoxygalactonojirimycin 1-Deoxygalactostatin AT1001 AT 1001 AT-1001 GR181413A GR 181413A GR-181413A Galafold

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。