| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GR/glucagon receptor
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| 体外研究 (In Vitro) |
MK 0893 对金丝桃素受体具有选择性，GIPR 的 IC50 值为 1020 nM，PAC1 的 IC50 值为 9200 nM，GLP-1R、VPAC1 和 VPAC2 的 IC50 > 10000 nM。它还具有抗恒河猴 GCGR 活性，在表达恒河猴 GCGR 的 CHO 细胞中进行的 cAMP 实验中，其 IC50 为 56 nM [1]。通过优化先前鉴定的先导物，发现了一种强效的选择性胰高血糖素受体拮抗剂9m，N-[（4-{（1S）-1-[3-（3,5-二氯苯基）-5-（6-甲氧基萘-2-基）-1H-吡唑-1-基]乙基}苯基）羰基]-β-丙氨酸。化合物9m/MK-0893是一种可逆的竞争性拮抗剂，具有高结合亲和力（IC（50）为6.6 nM）和功能性cAMP活性（IC（50中）为15.7 nM）。相对于其他B家族GPCR，它对胰高血糖素受体具有选择性，GIPR的IC（50）值为1020 nM，PAC1为9200 nM，GLP-1R、VPAC1和VPAC2的IC（50中）值>10000 nM[1]。
化合物9m/MK-0893是一种竞争性、可逆的GCGR拮抗剂，表达hGCGR的CHO细胞中的Schild分析证明了这一点（图1）。它剂量依赖性地右移胰高血糖素的EC50，而不改变胰高血糖激素的最大作用。9m的结合在测定中使用的平衡期的30分钟内是完全可逆的。数据的线性变换（插入图1）产生了一条斜率为1的直线（希尔系数，nh），KB为8.5 nM[1]。 化合物9m/MK-0893对恒河猴GCGR具有活性，在表达恒河猴GCGRCHO细胞的cAMP测定中显示IC50为56 nM。该化合物在恒河猴胰高血糖素挑战模型中进行了体内评估，该模型类似于hGCGR小鼠中使用的模型。在肌肉注射胰高血糖素（15μg/kg）前4小时，通过鼻胃管以0.3、1和3 mpk的速度将化合物9m施用于椅子束缚的恒河猴，显著降低了1和3 mpk时胰高血糖激素诱导的葡萄糖水平，对载体反应的校正率为59%和55%。在0.3 mpk时观察到非统计有效剂量（减少29%）。在0.3、1.0和3.0 mpk时，胰高血糖素给药时的平均血浆水平分别为0.1、0.3和0.7μM[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MK 0893 消除 hGCGR 电极和恒河猴中胰高血糖素诱导的糖尿病增加。它还降低了急性和慢性电极模型中的环境电极水平：在 hGCGR ob/ob 电极中，单剂量 3 和 10 mpk 的补充（AUC 0-6 小时）分别降低了 32% 和 39%。在高脂肪饮食的 hGCGR 小鼠中，与载体对照和瘦 hGCGR 小鼠之间的差异相比，饮食中 3 和 10 mpk po 的 MK 0893 在第 10 天分别降低了 89% 和 94% 的血压水平 [1 ]。
化合物9m/MK-0893减弱了hGCGR小鼠和恒河猴中胰高血糖素诱导的葡萄糖升高。它还降低了急性和慢性小鼠模型中的环境葡萄糖水平：在hGCGR ob/ob小鼠中，单次剂量为3和10 mpk时，其葡萄糖（AUC 0-6 h）分别降低了32%和39%。在高脂肪饮食的hGCGR小鼠中，与赋形剂对照组和瘦hGCGR鼠之间的差异相比，饲料中3和10 mpk po的化合物9m在第10天分别将血糖水平降低了89%和94%。基于其良好的生物学和DMPK特性，选择化合物9m（MK-0893）进行进一步的临床前和临床评估。
在急性模型中，化合物9m/MK-0893在hGCGR-ob/ob小鼠中显示出降低血糖的功效，图4s，支持信息。与赋形剂对照组相比，口服10和3 mpk剂量的化合物9m分别将血糖水平（给药后0-6小时的AUC）降低了39%和32%。在1 mpk时，化合物9m在给药后1和3小时降低了葡萄糖，但在6小时没有降低。在0.3 mpk时，在1、3和6小时的时间点没有影响。化合物9m在使用饮食诱导的肥胖hGCGR小鼠的慢性环境中也能有效降低环境葡萄糖水平。这组高脂肪饮食的hGCGR小鼠出现了轻度非致死性高血糖症、高胰岛素血症和高胰高血糖症，为评估GCGR拮抗剂在降低环境血糖方面的疗效提供了很好的机会。当以每天3和10 mpk的剂量在饲料中给药（Bio-Serv的高脂肪饮食S3282）时，化合物9m在第3天显示出降糖作用，并在整个研究期间保持治疗组的较低葡萄糖水平，见图4。在第3天，相对于赋形剂对照组和瘦肉组之间的差异，3和10 mpk组的葡萄糖水平分别降低了70%和105%。在第10天，3和10 mpk组的相应葡萄糖减少分别为89%和94%。在这10天的慢性治疗中，胰高血糖素和GLP-1水平也相对于赋形剂对照组升高，这是胰高血糖蛋白原表达反馈上调的结果。胰高血糖素水平在3和10 mpk组分别升高了1.5倍和2.6倍。3和10mpk组的GLP-1总量也分别增加了2.1倍和4.0倍。请注意，胰高血糖素的这些增加远低于GCGR敲除小鼠中观察到的报告增加（>100×）。与之前报告的数据一致，没有观察到胰腺组织的明显形态学变化。 |
| 酶活实验 |
胰高血糖素结合试验[1]
维持表达人胰高血糖素受体（CHO-hGCGR）的CHO细胞系，并按照Chicchi等人的描述制备膜。将膜（2-5μg）在含有50 mM Tris、pH 7.5、5 mM MgCl2、2 mM EDTA、1%牛血清白蛋白、12%甘油、0.2 mg麦胚凝集素包被的聚乙烯甲苯闪烁邻近测定珠、增加化合物浓度（在100%DMSO中稀释并以2.5%的终浓度加入测定中）和50 pM 125I胰高血糖蛋白的缓冲液中孵育。该测定在室温下孵育3小时，用Wallac Microbeta计数器测量总结合放射性。使用1μM未标记的胰高血糖素测定非特异性计数。使用非线性回归分析软件GraphPad Prism，v4对数据进行分析。 cAMP测定[1] CHO-hGCGR细胞在Iscove改良的Dulbecco培养基（IMDM）、10%FBS、1 mM l-谷氨酰胺、青霉素-链霉素（100 u/mL）和500 ug G418/mL中生长3-4天，然后使用无酶解离培养基收获。细胞以低速离心并重新悬浮在刺激缓冲液中。将化合物从DMSO储备中稀释，并以5%DMSO的终浓度加入到测定中。将细胞与化合物或DMSO对照物预孵育30分钟。加入胰高血糖素（250 pM），并在室温下再孵育样品30分钟。通过加入FlashPlate试剂盒检测缓冲液终止测定。然后将该测定在室温下再孵育3小时，并使用液体闪烁计数器测量结合放射性。按照制造商的说明测定cAMP水平。对于Schild Plot分析，在添加0.001-1000 nM胰高血糖素以启动测定之前，将细胞等分试样在室温下与56、100、178、300、560和1000 nMMK-0893/9m预孵育30分钟。使用线性和非线性回归分析软件GraphPad Prism，v4对数据进行分析。 |
| 动物实验 |
hGCGR小鼠在暗周期中期左右进行麻醉（戊巴比妥钠腹腔注射，50 mg/kg）。随后对门静脉进行插管并结扎，切除肝脏，并用预先充氧的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注5-10分钟。初始灌注液不循环，以清除任何内源性底物。之后切除肝脏并放入核磁共振管中，将初始的Krebs缓冲液替换为BSA-Krebs灌注液（约72 ml），并循环灌注。首先进行31P-NMR光谱分析，以检测肝脏中的ATP和无机磷酸盐（Pi）水平，这些指标可用于评估肝脏的活性。然后加入糖异生底物[2-13C]丙酮酸+NH4Cl，构建13C-NMR可见的糖原池。通过实时监测肝糖原链中葡萄糖基单元的C1共振，直至肝糖原含量达到合适水平。此时，输注一种新型胰高血糖素受体（GCGR）拮抗剂或DMSO，20分钟后进行胰高血糖素激发试验。通过观察肝糖原水平对胰高血糖素激发试验的反应，评估GCGR拮抗剂的疗效。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在 1 和 10 μM 浓度下与人肝细胞孵育 48 小时后，化合物 9m/MK-0893 并未增加 CYP3A4 mRNA 表达或 CYP3A4 介导的睾酮 6β-羟化酶活性，因此它不是 CYP3A4 的诱导剂。此外，化合物 9m 在麻醉犬（静脉注射剂量高达 10 mg/kg，药物暴露量达到 125 μM）和清醒小鼠（口服剂量 100 mg/kg）的中枢神经系统效应评估试验中均未观察到与治疗相关的变化。[1]
由于 6-甲氧基萘基团的存在，人们曾担心化合物 9m 可能存在代谢不稳定性，但表 4 所示的多种动物药代动力学研究结果迅速消除了这种担忧。化合物 9m 的清除率较低，在大鼠、犬和恒河猴中的 Clp 分别为 7.5、0.18 和 2.5 mL/min/kg。消除半衰期因物种而异，从 5.9 小时（大鼠）到 17 小时（犬）不等。化合物 9m 在大鼠、犬和恒河猴体内的口服生物利用度 (F) 分别为约 43%、43% 和 57%。进一步研究表明，化合物 9m 代谢非常稳定，在体外和体内代谢程度都很低。利用氚标记的 9m 对胆管插管的大鼠和犬进行体内分布研究表明，化合物 9m 的消除几乎完全是通过母体化合物的胆汁排泄（见补充信息图 1s），并且在所有采样时间点，化合物 9m 都是大鼠和犬血浆中唯一的放射性成分（见补充信息图 2s 和图 3s）。利用氚标记的 9m 在大鼠、犬、猴和人的肝微粒体和肝细胞中进行体外代谢研究，结果显示 9m 的 O-去甲基化产物 (M1)、酰基葡糖醛酸苷 (M2) 以及由 9m 酰胺键水解产生的苯甲酸酰基葡糖醛酸苷 (M3) 的含量均较低（图 1s，补充信息）。在所有情况下，这些代谢物的总周转率均低于体外孵育的 2%。[1] 还使用氚标记的 9mMK-0893 在体外测定了血浆蛋白结合率。化合物 9m 与大鼠、犬、猴和人血浆蛋白的结合率极高（>99%），无法准确测定其游离分数。 在 hGCGR 小鼠的急性胰高血糖素激发模型中，化合物 9m 被发现能够抑制胰高血糖素诱导的血糖升高（图 2）。在胰高血糖素激发（腹腔注射，15 μg/kg）前 1 小时分别口服 3、10 和 30 mpk 的化合物 9m，与溶媒对照组相比，0-24 分钟内的 AUC 值分别降低了 30%、56% 和 81%（所有 p 值均 < 0.05，与胰高血糖素组相比）。3、10 和 30 mpk 剂量组的药物浓度分别为 0.26、1.15 和 2.88 μM。在一项使用hGCGR小鼠灌注肝模型的离体研究中，通过追踪灌注液中[2-13C]丙酮酸衍生的糖原的13C NMR信号来测定胰高血糖素诱导的糖原分解，结果表明，在灌注液中添加化合物9m可有效抑制糖原分解（图5s，补充信息）。化合物9m在灌注液中初始浓度分别为0.1/0.3/1.0 μM时，对胰高血糖素诱导的糖原分解的抑制率分别为12%/44%/66%，在3 μM浓度下则完全阻断了糖原分解。该实验证实，化合物9m通过抑制肝脏葡萄糖生成发挥作用。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期五周的大鼠安全性研究中，化合物 9m/MK-0893 耐受性良好，每日剂量≤100 mg/kg（Cmax 达到 21.3 ± 1.4 μM）时，未发现与治疗相关的生前或死后不良反应。基于其疗效和良好的选择性，化合物 9m 被选中在临床前动物模型中进行进一步的安全性评估，并进入 II 型糖尿病治疗的临床研究。在一项针对糖尿病患者的 IIa 期研究中，化合物 9m 单次给药 200 mg 和 1000 mg 时，分别实现了对胰高血糖素诱导的血糖波动约 59% 和接近最大程度的阻断。在一项针对 II 型糖尿病患者的 12 周 IIb 期临床研究中，化合物 9m 在 60 mg 和 80 mg qd 剂量下分别显著降低了空腹血糖（-53 和 -63 mg/dL）和 HbA1c（-1.1 和 -1.5%）的基线水平（p < 0.001），优于每日两次 1000 mg 的二甲双胍。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MK0893 已用于研究 2 型糖尿病和糖尿病性贫血的临床试验。MK-0893 是一种小分子药物，目前处于 II 期临床试验阶段，并有一项在研适应症。
总之，1,3,5-三取代吡唑模块化合成方法的开发使得对吡唑 3 位和 5 位周围的构效关系 (SAR) 进行深入研究成为可能。该吡唑 GCGR 拮抗剂系列 SAR 研究的两个关键发现是：吡唑 5 位上的 6-取代萘-2-基可增强其效力，以及在吡唑 N-1 位苄位引入手性甲基可增强其效力。因此，合成了大量高效的 GCGR 拮抗剂；其中，化合物 9m 因其平衡的效力和选择性而被进一步研究。与该吡唑系列中的初始先导化合物 2 相比，化合物 9m 对 GCGR 的效力显著提高（结合活性提高 13 倍，功能测定活性提高 7 倍），且脱靶选择性更佳，尤其是在 hERG 通道结合活性方面（9m 的 IC50 > 10 μM，而 2 为 5.1 μM）。值得注意的是，在药效团 Z 的对位（或拟对位）引入 CF3 基团与 hERG 通道活性相关：化合物 9p 和 9r 对 hERG 通道结合的 IC50 < 1.2 μM。化合物 9m 对 CYP3A4 的可逆结合选择性有所提高，但对 CYP2C8 的可逆抑制作用中等。化合物 9m 是一种可逆的竞争性人 GCGR 拮抗剂，其 KB 值为 8.5 nM。该化合物对小鼠、犬和恒河猴的GCGR具有中等活性，但对大鼠GCGR的活性显著降低。与其他测试的B族GPCR相比，化合物9m对胰高血糖素受体具有选择性，例如GIPR（IC50为1020 nM）、PAC1（IC50为9200 nM）和GLP-1R/VPAC1/VPAC2（IC50 >10000 nM）。化合物9m在hGCGR小鼠和恒河猴模型中均显示出抑制胰高血糖素诱导的血糖升高的急性疗效。在hGCGR小鼠的药效学研究中，口服10 mg/kg和30 mg/kg剂量后，该化合物分别使血糖水平（给药后0-1小时的AUC）降低了56%和81%。在恒河猴的PD研究中，与溶媒组相比，口服1和3毫克/千卡（mpk）剂量的化合物9m分别使血糖水平降低了59%和55%。化合物9m在hGCGR小鼠模型中也能有效降低血糖水平。在hGCGR ob/ob小鼠的急性模型中，口服3和10毫克/千卡（mpk）剂量后，血糖水平（给药后0-6小时的AUC）分别降低了32%和39%。在对高脂饮食喂养的hGCGR小鼠进行的亚慢性研究中，在第10天，饲料中添加3和10毫克/千卡（mpk）剂量的化合物9m分别使血糖水平降低了89%和94%。尽管化合物9m的分子末端连接有6-甲氧基萘基团，但其在体外和体内代谢均非常稳定。在临床前测试的动物模型中，化合物 9m 的清除率较低（大鼠、犬和恒河猴的清除率分别为 7.5、0.2 和 2.5 mL/min/kg），其主要清除途径与母体化合物一样，是通过胆汁排泄。除对 CYP2C8 有中等程度的抑制作用（IC50 为 2700 nM）外，化合物 9m 不抑制主要 CYP 酶，也不是 CYP3A4 诱导剂。[1] |
| 分子式 |
C33H27F4N3O4
|
|---|---|
| 分子量 |
605.578802347183
|
| 精确质量 |
605.19
|
| 元素分析 |
C, 65.45; H, 4.49; F, 12.55; N, 6.94; O, 10.57
|
| CAS号 |
870823-19-1
|
| 相关CAS号 |
870823-12-4
|
| PubChem CID |
11621378
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| LogP |
6.5
|
| tPSA |
93.4
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
44
|
| 分子复杂度/Complexity |
977
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C[C@@H](C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O)N2C(=CC(=N2)C3=C(C=CC(=C3)C(F)(F)F)F)C4=CC5=C(C=C4)C=C(C=C5)OC
|
| InChi Key |
UXPYCHMVTKGDJP-IBGZPJMESA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C33H27F4N3O4/c1-19(20-3-5-21(6-4-20)32(43)38-14-13-31(41)42)40-30(24-8-7-23-16-26(44-2)11-9-22(23)15-24)18-29(39-40)27-17-25(33(35,36)37)10-12-28(27)34/h3-12,15-19H,13-14H2,1-2H3,(H,38,43)(H,41,42)/t19-/m0/s1
|
| 化学名 |
3-[[4-[(1S)-1-[3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(6-methoxynaphthalen-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]benzoyl]amino]propanoic acid
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| 别名 |
MK 0893 analog; MK 0893; MK-0893; GRA-1; GRA1; GRA 1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6513 mL | 8.2565 mL | 16.5131 mL | |
| 5 mM | 0.3303 mL | 1.6513 mL | 3.3026 mL | |
| 10 mM | 0.1651 mL | 0.8257 mL | 1.6513 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00902161 | Completed | Drug: MK0893 Drug: MK0893-matched Placebo Drug: Propranolol Hydrochloride |
Type 2 Diabetes Mellitus | Merck Sharp & Dohme LLC | May 2009 | Phase 1 |
| NCT02004886 | Completed | Drug: MK-0893 Drug: Metformin Drug: Placebo |
Type 2 Diabetes Mellitus | Merck Sharp & Dohme LLC | August 11, 2006 | Phase 2 |
| NCT00631488 | Completed | Drug: MK-0893 Drug: Sitagliptin Drug: Metformin |
Diabetes Mellitus, Type 2 | Merck Sharp & Dohme LLC | February 2008 | Phase 2 |
| NCT02012166 | Completed | Drug: MK-0893 10 mg Drug: MK-0893 40 mg Drug: MK-0893 200 mg Drug: MK-0893 1000 mg |
Type 2 Diabetes Mellitus | Merck Sharp & Dohme LLC | July 2005 | Phase 1 |
Antidepressant agent 10
Batoprazine
5-Hydroxy-6-methoxy (S)-duloxetine maleate
Ifoxetine
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