| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
M5 muscarinic acetylcholine receptor (CHRM5). ML375 is a negative allosteric modulator (NAM) of the M5 receptor. M5 is the least understood of the five muscarinic receptor subtypes and is primarily expressed in the central nervous system. Negative allosteric modulators bind to a site distinct from the orthosteric binding site and reduce receptor activity without competing with the endogenous ligand.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在多种物种中，ML375 均表现出较低的预测肝清除率（CLhep；人 2.3 mL/min/kg，食蟹猴 14 mL/min/kg，大鼠 18 mL/min/kg）和较高的代谢稳定性。此外，ML375 还表现出较低的肝微粒体固有清除率（CLint；人 2.6 mL/min/kg，食蟹猴 20 mL/min/kg，大鼠 24 mL/min/kg）[1]。体外实验表明，ML375 对 M5 受体具有强效且选择性的负变构调节作用，其对 10 μM NMS 诱导的 Ca²⁺ 动员的 IC50 值分别为 300 nM 和 790 nM。该化合物对 M5 受体的选择性优于其他毒蕈碱受体亚型。其可穿透中枢神经系统的特性使其适用于研究脑内 M5 受体的功能。
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| 体内研究 (In Vivo) |
ML375（10–30 mg/kg；腹腔注射；单次）可降低可卡因的相对强度和强化作用[2]。ML375在非人灵长类动物（静脉注射）和雄性Sprague-Dawley大鼠（1 mg/kg，静脉注射）中表现出较低的清除率（CLp，2.5 mL/min/kg）和较长的消除半衰期（T1/2，80小时）。雄性食蟹猴的T1/2 = 10小时，CLp = 3.0 mL/min/kg（1 mg/kg）[1]。给雄性SD大鼠服用混悬液后，ML375表现出较高的口服生物利用度（%F，80%），最大血浆浓度（Cmax）为1.4 μM，达峰时间（Tmax）为7小时[1]。体内实验表明，ML375具有口服活性，且能穿透血脑屏障。它用于研究M5受体在中枢神经系统功能和行为中的作用。作为首个具有中枢神经系统穿透性的M5选择性负性变构调节剂（NAM），ML375是研究M5受体生理和病理作用的重要工具。临床前研究已探索了其在神经和精神疾病模型中的作用。
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| 酶活实验 |
用于ML375的无细胞受体结合试验采用表达重组人M5毒蕈碱受体的细胞膜制备物。将该化合物与不同浓度的放射性标记毒蕈碱受体配体（例如[³H]-NMS）在室温下孵育60-120分钟。在过量未标记的毒蕈碱拮抗剂存在下测定非特异性结合。通过过滤分离结合的和游离的放射性，并根据竞争曲线计算Ki值。
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| 细胞实验 |
ML375 的细胞功能分析采用稳定表达 M5 毒蕈碱受体的细胞系（例如 CHO-M5 细胞）。将细胞接种于 96 孔板中，并用钙敏感荧光染料（例如 Fluo-4）进行标记。细胞先用浓度范围为 0.01-1000 nM 的 ML375 预孵育 10-30 分钟，然后用毒蕈碱激动剂卡巴胆碱或 NMS（10 μM）刺激。使用荧光酶标仪测量细胞内钙动员。通过测量激动剂诱导的钙流减少来评估负变构调节。IC50 值由剂量反应曲线确定。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠（70日龄；260-300克）注射可卡因[2]
剂量：10 mg/kg，30 mg/kg 给药途径：腹腔注射；主要终点：可卡因自我给药。结果显示可卡因自我给药量呈剂量依赖性降低。 体内疗效研究在中枢神经系统疾病啮齿动物模型中进行，这些疾病涉及M5受体。ML375通常以1-30 mg/kg的剂量口服或腹腔注射给药。采用旷场实验、高架十字迷宫或被动回避等行为学实验评估中枢神经系统效应。通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定脑组织匀浆中的化合物浓度来确认药物的脑渗透性。药效学研究评估 M5 调节对神经递质水平和受体占有率的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ML375 的药代动力学研究表明，该化合物具有口服活性且能穿透血脑屏障。在临床前动物模型中测定了其药代动力学参数，例如 Cmax、Tmax、AUC、半衰期、口服生物利用度和脑血浆比。该化合物良好的药代动力学特性支持其在中枢神经系统研究中的应用。采用肝微粒体或肝细胞孵育实验评估了其代谢稳定性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
ML375的毒理学数据仅限于临床前研究。作为一种可穿透中枢神经系统的M5 NAM，其潜在毒性可能包括对中枢神经系统功能的影响，例如认知、运动或自主神经功能障碍。临床开发需要进行标准的毒理学研究。在研究剂量下，该化合物的处理遵循标准的实验室安全预防措施。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ML375 是一种用于研究 M5 毒蕈碱受体生物学并验证 M5 作为中枢神经系统疾病治疗靶点的研究化合物。它是首个具有 M5 选择性且能穿透中枢神经系统的毒蕈碱乙酰胆碱受体负变构调节剂。该化合物尚未获批上市，也未进入临床试验阶段。目前仅供研究用途，可从化学品供应商处购买。其选择性和中枢神经系统穿透性使其成为解析 M5 受体在脑功能和疾病中作用的宝贵工具。
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| 分子式 |
C23H15CLF2N2O2
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|---|---|
| 分子量 |
424.83
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| 精确质量 |
424.079
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| CAS号 |
1488362-55-5
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| 相关CAS号 |
1488362-55-5 (S-isomer);1488362-56-6 (R-isomer);
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| PubChem CID |
71598521
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
611.6±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
323.7±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.699
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| LogP |
2.65
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| tPSA |
40.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
701
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1CN([C@]2(N1C(=O)C3=CC=CC=C32)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)C5=CC(=C(C=C5)F)F
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| InChi Key |
GXBAKXRLQAPKEE-QHCPKHFHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H15ClF2N2O2/c24-16-8-6-15(7-9-16)23-18-4-2-1-3-17(18)22(30)28(23)12-11-27(23)21(29)14-5-10-19(25)20(26)13-14/h1-10,13H,11-12H2/t23-/m0/s1
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| 化学名 |
(9bS)-9b-(4-chlorophenyl)-1-(3,4-difluorobenzoyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoindol-5-one
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| 别名 |
ML-375 VU-0483253 ML 375 VU0483253 ML375VU 0483253
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3539 mL | 11.7694 mL | 23.5388 mL | |
| 5 mM | 0.4708 mL | 2.3539 mL | 4.7078 mL | |
| 10 mM | 0.2354 mL | 1.1769 mL | 2.3539 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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