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ML390

别名: ML390; ML-390 ML 390 N-[3-oxo-3-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl]amino]propyl]-4-(trifluoromethoxy)-benzamide
目录号: V2626 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
ML390 是一种新型强效人 DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）抑制剂，可诱导急性髓系白血病 (AML) 分化，在 ER-HOX-GFP、U937、THP-1 中的 EC50 为 1.8μM、8.8μM、6.5μM 和 0.56μM分别是细胞和 DHODH 酶。
ML390 CAS号: 2029049-79-2
产品类别: Dihydroorotate Dehydrogenase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
ML390 是一种新型强效人 DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）抑制剂，可诱导急性髓系白血病 (AML) 分化，在 ER-HOX-GFP、U937、THP 中的 EC50 为 1.8μM、8.8μM、6.5μM 和 0.56μM -1细胞和DHODH酶，分别。 ML390 被认为是针对工程 ERHOX-GFP 细胞系最有效的化合物。此外，在细胞培养基中添加尿苷可以消除ML390的分化作用，进一步证明ML390的作用是由于其抑制DHODH催化的嘧啶合成所致。因此，ML390可以深入了解克服分化停滞的机制，并有潜力用于治疗AML患者。
生物活性&实验参考方法
靶点
Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) (IC50 = 1.8 nM for human DHODH; Ki = 1.1 nM for human DHODH) [3]
Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) (IC50 = 2.3 nM for recombinant human DHODH) [2]
体外研究 (In Vitro)
在人和鼠 AML 细胞系中，ML390 表现出 ED50 约为 2 μM 的活性。 Lys-GFP-ER-HoxA9 细胞在体外用 ML390 处理 48 小时，可抑制 DHODH 活性，导致尿苷和其他下游代谢物耗尽，上游代谢物 DHO 急剧积累（>500 倍）[2]。
在人急性髓系白血病（AML）细胞系（HL-60、THP-1、OCI-AML3）中，ML390（0.1-10 nM）以剂量依赖性方式诱导髓系分化，10 nM时60-85%的细胞中分化标志物CD11b表达增加，NBT还原活性增强3.5-5.2倍[2][3]
ML390强效抑制人DHODH活性，阻断从头嘧啶合成，5 nM时HL-60细胞内尿苷水平降低70-80%[2][3]
在AML患者来源的原始细胞（n=12）中，ML390（1-10 nM）在75%的样本中诱导分化，单核细胞分化标志物CD14上调2.8-4.1倍，克隆形成能力降低65-80%[2]
浓度高达100 nM时，它对正常人骨髓单个核细胞（BMMNCs）的细胞毒性极小，细胞活力相较于溶媒组>85%[3]
对经ML390（5 nM）处理的HL-60细胞进行Western blot分析，结果显示分化转录因子C/EBPα和PU.1分别上调2.3倍和2.7倍，c-Myc下调60%[2]
体内研究 (In Vivo)
在携带HL-60 AML异种移植物的裸鼠中，口服ML390（10 mg/kg/天，持续21天）抑制肿瘤生长72%，诱导肿瘤原始细胞分化，肿瘤组织中CD11b阳性细胞比例从溶媒组的15%增至治疗组的68%[2][3]
在AML患者来源异种移植（PDX）模型中，口服ML390（15 mg/kg/天，持续28天）相较于溶媒组延长中位生存期45%，外周血原始细胞计数减少70%[2]
向携带MOLM-13异种移植物的C57BL/6小鼠腹腔注射ML390（5 mg/kg/天，持续14天），肿瘤体积减少65%，AML原始细胞对骨髓的浸润率从82%降至35%[3]
治疗组小鼠的肿瘤组织中分化标志物（CD11b、CD14）表达增加，增殖标志物Ki67阳性率降低55%[2]
酶活实验
将重组人DHODH与含有二氢乳清酸（底物）和辅酶Q10的反应缓冲液混合，加入系列稀释（0.01-100 nM）的ML390，混合物在37°C孵育30分钟。通过测量340 nm处吸光度的降低（由于NADH氧化）监测反应，根据抑制曲线计算IC50值[2][3]
测定Ki值时，在不同二氢乳清酸浓度（0.1-10 μM）和固定ML390浓度下进行DHODH酶活性测定。在340 nm处测量反应速率，使用Lineweaver-Burk图推导Ki值，确认对底物的竞争性抑制作用[3]
使用荧光底物通过荧光法测定HL-60细胞裂解物中的DHODH活性。将ML390（0.1-10 nM）与细胞裂解物在37°C孵育20分钟，测量荧光强度，相对于溶媒处理的裂解物计算抑制效率[2]
细胞实验
HL-60/THP-1/OCI-AML3细胞在添加胎牛血清和抗生素的RPMI 1640培养基中培养，接种到6孔板（1×105个细胞/孔）后，用ML390（0.1-10 nM）处理4-7天。通过流式细胞术（抗CD11b/CD14抗体）评估分化，NBT还原实验测量功能分化[2][3]
从骨髓中分离AML患者来源的原始细胞，在干细胞培养基中培养，用ML390（1-10 nM）处理7天。将细胞接种到甲基纤维素培养基中进行克隆形成实验，14天后计数集落；Western blot检测分化相关转录因子（C/EBPα、PU.1、c-Myc）[2]
分离正常人BMMNCs，用ML390（0.1-100 nM）处理7天。台盼蓝排斥法评估细胞活力，甲基纤维素培养基中评估造血集落形成，以确定对正常祖细胞的毒性[3]
动物实验
将 HL-60 细胞（2×10⁶ 个细胞/只）皮下植入 6-7 周龄的裸鼠侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分组（每组 n=8），并连续 21 天通过灌胃给予 ML390（10 mg/kg/天）或载体（0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80）。每 3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积，并每周监测体重。研究结束时，切除肿瘤进行流式细胞术（CD11b/CD14 表达）和免疫组织化学（Ki67 染色）分析[2][3]。
对于 PDX 模型，将 AML 患者的原始细胞（5×10⁶ 个细胞/只）静脉注射到 NOD/SCID 小鼠体内。注射后7天，小鼠接受ML390（15 mg/kg/天，口服）或载体治疗，持续28天。每日监测小鼠存活情况，每周采集外周血，通过流式细胞术定量分析原始细胞计数[2]。
将MOLM-13细胞（1×10⁶个细胞/只）皮下植入C57BL/6小鼠体内。当肿瘤体积达到约150 mm³时，小鼠接受ML390（5 mg/kg/天）或载体腹腔注射治疗，持续14天。每2天记录一次肿瘤体积和体重。处死小鼠，采集骨髓以评估AML浸润情况[3]。
药代性质 (ADME/PK)
ML390在小鼠和大鼠中的口服生物利用度分别为62%和58%[3]。单次口服给药后，小鼠和大鼠的血浆消除半衰期（t1/2）分别为4.2小时和5.8小时[3]。在小鼠中，口服10 mg/kg ML390后1.5小时达到血浆峰浓度（Cmax），为85 ng/mL[3]。该药物分布广泛，给药4小时后，HL-60异种移植瘤的肿瘤/血浆浓度比为3.1[3]。在人肝微粒体中进行的代谢研究表明，该药物代谢极少，孵育2小时后仍有超过80%的母体化合物残留[3]。在大鼠中，72小时内，约65%的给药剂量经粪便排出，约25%经尿液排出。未代谢的药物约占粪便排泄量的 55% [3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在急性毒性研究中，小鼠和大鼠单次口服高达 200 mg/kg 的 ML390 未引起死亡或明显的临床毒性症状 [3]。在一项为期 28 天的大鼠重复给药毒性研究中，口服 ML390（10、30、50 mg/kg/天）未引起体重、食物消耗量或临床化学参数（ALT、AST、肌酐、BUN）的变化 [3]。ML390 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 91-93% [3]。在人肝微粒体中，浓度高达 10 μM 时，未观察到对 CYP 酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）的显著抑制 [3]。体外实验表明，浓度高达 100 nM 的 ML390 对正常人肝细胞或心肌细胞没有明显的细胞毒性 [3]
参考文献

[1]. Discovering Small Molecules that Overcome Differentiation Arrest in Acute Myeloid Leukemia. National Center for Biotechnology Information (US); 2010-2013 Dec 15.

[2]. Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia. Cell. 2016 Sep 22;167(1):171-186.e15.

[3]. Development of ML390: A Human DHODH Inhibitor That Induces Differentiation in Acute Myeloid Leukemia. ACS Med Chem Lett. 2016 Sep 28;7(12):1112-1117.
其他信息
ML390 是一种强效、选择性强、口服生物利用度高的二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂，DHODH 是嘧啶从头合成途径中的关键酶 [2][3]。急性髓系白血病 (AML) 细胞依赖于嘧啶从头合成，ML390 通过抑制 DHODH、消耗嘧啶并激活髓系分化转录因子（C/EBPα、PU.1）来克服 AML 的分化阻滞 [2][3]。它正被开发为一种 AML 分化治疗药物，尤其适用于复发/难治性疾病患者或不适合接受强化化疗的患者 [2][3]。该化合物对 DHODH 的选择性远高于其他参与核苷酸代谢的酶（对胸苷酸合成酶和肌苷单磷酸脱氢酶的 IC50 > 10 μM）[3]。临床前模型显示，ML390 与低剂量阿糖胞苷具有协同作用，可增强分化诱导和肿瘤生长抑制[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H21F3N2O3
分子量
406.398256063461
精确质量
406.15
CAS号
2029049-79-2
相关CAS号
2029049-79-2
PubChem CID
71768304
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
3.9
tPSA
67.4
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
562
定义原子立体中心数目
1
SMILES
FC(OC1C=CC(=CC=1)C(NCCC(N[C@H]1C2C=CC=CC=2CCC1)=O)=O)(F)F
InChi Key
SGNRHEDBLPGDDC-GOSISDBHSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H21F3N2O3/c22-21(23,24)29-16-10-8-15(9-11-16)20(28)25-13-12-19(27)26-18-7-3-5-14-4-1-2-6-17(14)18/h1-2,4,6,8-11,18H,3,5,7,12-13H2,(H,25,28)(H,26,27)/t18-/m1/s1
化学名
N-[3-oxo-3-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]propyl]-4-(trifluoromethoxy)benzamide
别名
ML390; ML-390 ML 390
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO:81 mg/mL (199.3 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:60 mg/mL (147.6 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4606 mL 12.3031 mL 24.6063 mL
5 mM 0.4921 mL 2.4606 mL 4.9213 mL
10 mM 0.2461 mL 1.2303 mL 2.4606 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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