| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
The primary target of MM-589 is WDR5 (WD repeat domain 5), functioning by blocking the interaction between WDR5 and MLL (mixed lineage leukemia) proteins. WDR5 is a core component of the H3K4 histone methyltransferase complex, interacting with MLL1-MLL4 family members and playing a key role in histone H3K4 trimethylation, chromatin remodeling, and transcriptional activation of target genes. MM-589 binds to WDR5 with high affinity, competitively occupying the MLL binding interface, thereby specifically inhibiting MLL1 methyltransferase activity without affecting other MLL family members.
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| 体外研究 (In Vitro) |
当暴露于 MM-589 (0.01-10 µM) 4 或 7 天时，具有 MLL 易位的人白血病细胞系表现出有效且选择性的细胞生长抑制作用 [1]。
MM-589在体外表现出卓越的抑制活性。通过荧光偏振竞争实验测定，MM-589与WDR5的结合IC₅₀为0.90 nM（Ki < 1 nM）；在完全重构的MLL核心复合物（MLL1-WDR5-RbBP5-ASH2L）组蛋白甲基转移酶（HMT）实验中，抑制活性的IC₅₀为12.7 nM。在MLL重排的人白血病细胞系（如MLL-AF9、MLL-ENL）中，MM-589强效且选择性地抑制细胞增殖，其效力比MM-401提高超过40倍。MM-589处理后显著降低H3K4me3水平，并下调MLL靶基因（如HOXA9、MEIS1）的表达。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MM-589在动物模型中显示出体内抗白血病活性。通过静脉注射给药的MM-589衍生物在小鼠MLL白血病模型中有效抑制肿瘤细胞扩增并延长生存期。研究表明，具有改善药代动力学特性的MLL-WDR5相互作用抑制剂衍生物有望进入临床试验。与MM-401相比，MM-589因其改进的细胞通透性和代谢稳定性，在体内研究中表现出更优的药效学特征。治疗过程中未观察到对正常造血功能的明显毒性。
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| 酶活实验 |
WDR5蛋白表达与纯化：在大肠杆菌中表达重组人WDR5蛋白，经亲和层析和尺寸排阻色谱纯化。
荧光偏振竞争实验：将WDR5蛋白与荧光标记的MLL衍生肽（FAM标记的WIN肽）及不同浓度的MM-589共同孵育，检测荧光偏振值变化。MM-589与WDR5结合的IC₅₀为0.90 nM（Ki < 1 nM）。
体外MLL HMT功能实验：使用AlphaLISA技术或闪烁计数法检测。将重组MLL核心复合物（MLL1-WDR5-ASH2L-RbBP5）与不同浓度MM-589预孵育，加入组蛋白H3底物和[³H]-SAM启动反应，检测[³H]-甲基掺入量。抑制HMT活性的IC₅₀为12.7 nM。
共结晶结构解析：将WDR5与MM-589以1:2摩尔比混合，通过悬滴蒸汽扩散法结晶，以1.64 Å分辨率解析共晶结构（PDB: 5VFC），确认结合模式。
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| 细胞实验 |
细胞活力测定 [1]
细胞类型： MV4-11 和 MOLM-13 细胞 测试浓度： 0.01、0.1、1、10 μM 孵育时间：4天或7天 实验结果：有效抑制MV4-11和MOLM-13细胞的生长，IC50值为0.25和0.21分别为μM。对HL-60细胞系的细胞生长抑制活性较弱，IC50为8.6 μM。 细胞培养：培养MLL重排白血病细胞系（如MLL-AF9转导的细胞、MV4-11、KOPN-8）及非MLL白血病细胞（如K562、HL60、U937）。培养条件：RPMI-1640培养基，10%胎牛血清，37°C，5% CO₂。 细胞增殖检测：将细胞接种于96孔板（1×10⁵/mL），加入不同浓度MM-589（0-10 μM）或MM-401作为对照，培养3-5天。采用CellTiter-Glo发光法或CCK-8法检测细胞活力。 细胞周期分析：MM-589处理48小时后，用70%乙醇固定细胞，PI染色，流式细胞术检测细胞周期分布。 细胞凋亡检测：Annexin V-FITC/PI双染法检测凋亡率。 Western blot检测：提取蛋白，检测H3K4me3水平及HOXA9、MEIS1等靶蛋白表达变化。 数据分析：MM-589对MLL重排白血病细胞的生长抑制效力比MM-401强40倍以上。 |
| 动物实验 |
动物模型：使用免疫缺陷小鼠（NSG或NOD/SCID小鼠），通过尾静脉注射MLL重排白血病细胞（如MLL-AF9细胞）构建播散性白血病模型。
给药方案：MM-589通过静脉注射给药，通常每日一次，连续2-3周。由于MM-589的TFA盐形式具有更好的溶解性，需配制于合适的制剂缓冲液中。
药效评估：通过生物发光成像监测肿瘤负荷，记录生存期（Kaplan-Meier分析），通过流式细胞术检测外周血和骨髓中白血病细胞（hCD45⁺）比例。
毒性评估：监测动物体重变化、行为表现及外周血细胞计数，评估对正常造血功能的影响。
药效学分析：收集骨髓或脾脏样本，检测H3K4me3水平及HOXA9等靶基因表达。
数据分析：比较治疗组与对照组的生存期差异和肿瘤负荷变化。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
MM-589作为大环肽模拟物，与线性肽MM-101相比，通过环化策略显著提高了代谢稳定性和细胞通透性。该化合物在DMSO中具有良好的溶解性。TFA盐形式在水相缓冲液中的溶解度有所改善，更适用于体内给药。MM-589的粉末在-20°C或4°C避光条件下可稳定保存2-3年；溶液在-80°C避光条件下可稳定保存6个月。MM-589代表了迄今为止报道的最强效WDR5-MLL相互作用抑制剂，进一步优化有望产生新型急性白血病治疗方法。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据安全数据表，MM-589未被归类为危险物质或混合物，GHS标签不适用。毒性测试方面：NTP未将其列为致癌物；IARC未将其列为致癌物；OSHA未将其列为监管物质；ACGIH未将其列入。在细胞水平，MM-589对正常骨髓细胞无明显毒性作用，仅特异性抑制MLL重排白血病细胞的增殖。该产品的毒理学效应尚未被系统研究。操作时应遵守标准实验室安全规范，避免释放到环境中。MM-589纯度≥98%，仅供科学研究使用，不适用于人体或兽医用途。
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| 参考文献 |
| 分子式 |
C28H44N8O5
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|---|---|
| 分子量 |
572.699565887451
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| 精确质量 |
572.343
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| CAS号 |
2097887-20-0
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| 相关CAS号 |
MM-589 TFA;2253167-09-6;MM-589 (racemic mixture ) (TFA)
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| PubChem CID |
129010138
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| 序列 |
isobutyryl-D-aMeDab(1)-Arg(Me)(Me)-Abu-D-Phg-(1)
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
0.6
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| tPSA |
196
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
965
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
CC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)NCC[C@@](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)CCCNC(=NC)N)(C)NC(=O)C(C)C)C2=CC=CC=C2
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| InChi Key |
ZAIPJVQTYUSDTG-LDFBIXNTSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H44N8O5/c1-6-19-23(38)35-21(18-11-8-7-9-12-18)25(40)31-16-14-28(4,36-22(37)17(2)3)26(41)34-20(24(39)33-19)13-10-15-32-27(29)30-5/h7-9,11-12,17,19-21H,6,10,13-16H2,1-5H3,(H,31,40)(H,33,39)(H,34,41)(H,35,38)(H,36,37)(H3,29,30,32)/t19-,20-,21+,28+/m0/s1
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| 化学名 |
N-[(3R,6S,9S,12R)-6-ethyl-12-methyl-9-[3-[(N'-methylcarbamimidoyl)amino]propyl]-2,5,8,11-tetraoxo-3-phenyl-1,4,7,10-tetrazacyclotetradec-12-yl]-2-methylpropanamide
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| 别名 |
MM-589; MM 589; MM589; 2097887-20-0; N-{(3r,6s,9s,12r)-6-Ethyl-12-Methyl-9-[3-(N'-Methylcarbamimidamido)propyl]-2,5,8,11-Tetraoxo-3-Phenyl-1,4,7,10-Tetraazacyclotetradecan-12-Yl}-2-Methylpropanamide; CHEMBL4116919; N-[(3R,6S,9S,12R)-6-ethyl-12-methyl-9-[3-[(N'-methylcarbamimidoyl)amino]propyl]-2,5,8,11-tetraoxo-3-phenyl-1,4,7,10-tetrazacyclotetradec-12-yl]-2-methylpropanamide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7461 mL | 8.7306 mL | 17.4611 mL | |
| 5 mM | 0.3492 mL | 1.7461 mL | 3.4922 mL | |
| 10 mM | 0.1746 mL | 0.8731 mL | 1.7461 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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