| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EC50: 3 nM (GABAA α5)[1] Ki: 0.83 nM (Human GABAA α1β3γ2), 0.85 nM (Human GABAA α2β3γ2), 0.77 nM (Human GABAA α3β3γ2), 1.4 nM (Human GABAA α5β3γ2)[1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
mk-016 的市场 α5 的 ec50 为 3 nm，人权 α1β3η2、营销 α3β3η2、市场 α3β3γ22 和市场 α5β3γ2 的 kis 分别为 0.83、0.85、0.77 和 1.4 NM，mk-016 是一种选择性口服生物利用度 Verse 激动剂市场α5受体。作为 α5 亚型的完全反向激动剂，MRK-016 对 GABAA α4β3γ2 亚型表现出非常低的亲和力 (Ki 395 ± 173 nM)，并且对 GABAA α6β3γ2 受体 (Ki > 4000 nM) 基本上没有活性。 1]在 400 nM 时，MRK-016 对 α4β3γ2 市场的影响可以忽略不计。在小鼠海马切片中，MRK-016 (100 nM) alao 增强了长时程增强作用[2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠体内，连续 20 天，口服 30 mg/kg 剂量的 MRK-016 没有引起癫痫发作，也没有使 ip 注射 10 mg/kg 戊四唑引起的惊厥恶化。在大鼠中，当 MRK-016 占据超过 95% 的苯二氮卓类 (BZ) 结合位点的剂量时，MRK-016 并未表现出明显的类焦虑作用。在大鼠中，MRK-016（0.3、1 和 3 mg/kg，口服）剂量依赖性地增强海马依赖性记忆任务表现[1]。在大鼠中，MRK-016（0.3–30 mg/kg，口服）可产生出色的受体占据率。当以 0.3、1 或 3 mg/kg 口服剂量给药时，Morris 水迷宫的延迟匹配位置版本表现出认知增强活性。用 MRK -016（1、3 或 10 mg/kg ip）处理的小鼠不会产生引火物[2]。在小鼠中，MRK-016（3 mg/kg，腹膜内注射）可预防 LPS 引起的学习和记忆缺陷[3]。
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| 酶活实验 |
化合物13（MRK-016）在所有四种BZ敏感的GABAA受体亚型上具有高的体外结合亲和力32，范围为0.8至1.4 nM。它对GABAAα4β3γ2亚型的亲和力非常弱（Ki 395±173 nM），对GABAAα6β3γ2中受体基本无活性（Ki>4000 nM）。此外，在147次放射性配体结合和酶测定中检测时，3313没有显示出明显的脱靶活性（IC50值>10μM）。表1所示的疗效值是使用稳定表达人GABAA受体亚型的小鼠成纤维细胞的全细胞膜片钳记录34确定的。32体外疗效是通过使用次最大（EC20）GABA浓度对GABA诱发电流的最大调制百分比来测量的。正值表示GABA诱导电流的增强（激动剂），而负值表示衰减（反向激动剂）。将13的值与临床化合物5、非选择性完全反向激动剂2、9和非选择性完全激动剂氯氮卓（CDZ；14）进行比较。13是α5-亚型的完全反向激动剂，对α1-、α2-和α3-亚型具有功能选择性。在表达α5β3γ2亚型的小鼠成纤维细胞L（tk-）中，13使GABA诱发电流衰减了55%（疗效=-55%），这与完全反向激动剂2基本相同（疗效=-157%），并且大于5产生的电流（疗效=-40%）。相比之下，α1-、α2-和α3-亚型的疗效要低得多，分别为-16%、+6%和-9%的疗效值在弱部分反向激动剂或拮抗剂的范围内。13在α1-和α3-亚型上的疗效与5的记录相当；而α2亚型13基本上是拮抗剂（疗效=+6%），5表现出部分激动作用（疗效=+16%）。事实上，在我们寻找一种在α5亚型具有完全反向激动作用，在其他GABAA受体亚型具有很少功能活性的化合物的过程中，吡唑三嗪13与临床化合物5相比具有更令人印象深刻的疗效。α5-亚型的EC50值为13，为3.0 nM，这补充了其1.4 nM的体外结合亲和力[1]。
3-叔丁基-7-（5-甲基异恶唑-3-基）-2-（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基甲氧基）-吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪（MRK-016）是一种吡唑三嗪，对天然大鼠脑和重组人含α1-、α2-、α3-和α5-的GABAA受体的苯二氮卓结合位点的亲和力为0.8至1.5 nM。它对α5亚型具有选择性的反向激动作用，这种α5反向激动作用大于原型α5-选择性化合物3-（5-甲基异恶唑-3-基）-6-[（1-甲基-1,2,3-三唑-4-羟基）甲氧基]-1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪（α5IA）。与其更大的α5反向激动作用一致，MRK-016在小鼠海马脑片中的长期增强作用比α5IA[2]更大。 |
| 动物实验 |
与α5受体反向激动作用更强相一致，MRK-016在小鼠海马切片中增强长时程增强作用的程度高于α5IA。MRK-016在大鼠口服给药后受体占有率良好，达到50%占有率所需的剂量为0.39 mg/kg，相应的血浆EC50值为15 ng/ml，与使用[11C]氟马西尼正电子发射断层扫描测得的恒河猴血浆EC50值21 ng/ml相似。在正常大鼠中，MRK-016增强了Morris水迷宫延迟匹配位置测试中的认知能力，但无致焦虑作用；在小鼠中，MRK-016无致惊厥作用，且不引起点燃效应。 MRK-016 在大鼠、犬和恒河猴体内的半衰期较短（0.3-0.5 小时），但在人体内的周转率远低于大鼠、犬或恒河猴肝细胞。因此，MRK-016 在人体内的半衰期比在临床前动物模型中长（约 3.5 小时）。尽管 MRK-016 在年轻男性中耐受性良好，最大耐受单次剂量 5 mg 对应的估计占有率约为 75%，但老年受试者对 MRK-016 的耐受性较差，即使剂量仅为 0.5 mg 也是如此。加之其在人体内的药代动力学存在个体差异，限制了其进一步的开发。[2]
在本研究中，研究人员采用情境恐惧条件反射 (CFC) 范式，测试了反向苯二氮卓类激动剂 MRK-016 (MRK) 对脂多糖 (LPS) 诱导的记忆获取和巩固缺陷的保护作用。在实验一中，小鼠在条件性恐惧训练（CFC）前接受脂多糖（LPS）和/或MRK注射，并在训练后24小时进行测试。在实验二中，动物在训练后立即接受类似的注射，并在24小时后进行测试。此外，在LPS注射后4小时和测试后立即采集海马样本，以评估脑源性神经营养因子（BDNF）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）mRNA的表达。结果表明，MRK在两种实验范式中均能保护小鼠免受LPS诱导的学习/记忆能力下降的影响。我们还发现，在两种实验范式中，LPS/生理盐水处理组在LPS给药后4小时的BDNF mRNA表达量显著低于生理盐水/生理盐水处理组，但MRK并未恢复BDNF的表达水平。此外，在任何采集时间点，注射治疗均未对IGF-1 mRNA的表达产生影响。总之，在这种依赖于海马体的范式中，MRK-016 可以保护机体免受 LPS 诱导的记忆获得和巩固缺陷的影响，尽管这种保护作用与 BDNF 表达的恢复无关。[3] |
| 参考文献 |
[1]. Chambers MS, et al. An orally bioavailable, functionally selective inverse agonist at the benzodiazepine site of GABAA alpha5 receptors with cognition enhancing properties. J Med Chem. 2004 Nov 18;47(24):5829-32.
[2]. Atack JR, et al. In vitro and in vivo properties of 3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)-pyrazolo[1,5-d]-[1,2,4]triazine (MRK-016), a GABAA receptor alpha5 subtype-selective inverse agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Nov;331(2):470-84. [3]. Eimerbrink MJ, et al. Administration of the inverse benzodiazepine agonist MRK-016 rescues acquisition and memory consolidation following peripheral administration of bacterial endotoxin. Behav Brain Res. 2015 Jul 15;288:50-3 |
| 分子式 |
C17H20N8O2-HCL
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|---|---|---|
| 分子量 |
405
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| 精确质量 |
368.171
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| 元素分析 |
C, 55.43; H, 5.47; N, 30.42; O, 8.69
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| CAS号 |
783331-24-8
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| 相关CAS号 |
783331-24-8;783331-24-8
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| PubChem CID |
6918583
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.092
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| tPSA |
109.05
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|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
|
| 重原子数目 |
27
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
518
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CN1N=CN=C1COC1=NN2C(C3=NOC(C)=C3)=NN=CC2=C1C(C)(C)C
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| InChi Key |
QYSYOGCIDRANAR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H20N8O2/c1-10-6-11(23-27-10)15-21-19-7-12-14(17(2,3)4)16(22-25(12)15)26-8-13-18-9-20-24(13)5/h6-7,9H,8H2,1-5H3
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4691 mL | 12.3457 mL | 24.6914 mL | |
| 5 mM | 0.4938 mL | 2.4691 mL | 4.9383 mL | |
| 10 mM | 0.2469 mL | 1.2346 mL | 2.4691 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
NSC23005 sodium
GNF-6231
FIPI HCl
GSK-962
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COA
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