| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EGFR (IC50 = 230 nM); EGFRT790M; EGFRL858R/T790M; EGFRL858R; EGFRExon 19 deletion/T790M
Naquotinib targets the epidermal growth factor receptor (EGFR), specifically mutant forms of EGFR including EGFRT790M, EGFRL858R/T790M, EGFRL858R, and EGFRExon 19 deletion/T790M. It is an irreversible/covalent inhibitor that binds to the ATP-binding site of the kinase domain. Naquotinib selectively inhibits mutant EGFR over wild-type EGFR, as demonstrated by its lack of inhibitory effects at 1000 nM in A431 cells (which express wild-type EGFR) while potently inhibiting phosphorylation of EGFR and downstream signaling pathways in EGFR-mutant cell lines. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在利用内源性EGFR依赖性细胞进行的实验中，Naquotinib对PC-9(del ex19)、HCC827(del ex19)、NCI-H1975(del ex19/T790M)和PC-9ER(del ex19/T790M)的生长具有抑制作用，IC50值范围为8至33 nM[1]。Naquotinib仅在A431细胞中于1000 nM浓度下表现出抑制作用，但在HCC827和NCI-H1975细胞中，它能选择性地抑制EGFR及其下游信号通路ERK和Akt的磷酸化，且在10 nM浓度下即可起效。虽然其他 EGFR-TKI 仅部分有效，但 Naquotinib 能以 70 nM 的 IC50 值抑制 NCI-H1650 (del ex19) 细胞的生长[2]。
体外实验表明，Naquotinib 能抑制 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系的生长，在利用内源性 EGFR 依赖性细胞进行的实验中，其 IC50 值范围为 8 至 33 nM，这些细胞包括 PC-9 (del ex19)、HCC827 (del ex19)、NCI-H1975 (L858R/T790M) 和 PC-9ER (del ex19/T790M)。在 HCC827 和 NCI-H1975 细胞中，Naquotinib 能以 10 nM 的起始浓度选择性地抑制 EGFR 及其下游信号通路 ERK 和 Akt 的磷酸化。 Naquotinib 对 NCI-H1650 (del ex19) 细胞的生长具有抑制作用，IC50 值为 70 nM。与其他 EGFR-TKI 对耐药突变体仅部分有效不同，Naquotinib 表现出强大的活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
NCI-H1975 (L858R/T790M)、HCC827 (del ex19) 和 PC-9 (del ex19) 异种移植瘤模型在口服 Naquotinib 治疗后均表现出剂量依赖性的肿瘤消退。Naquotinib 的疗效不受给药方案的影响。在 NCI-H1975 异种移植瘤模型中，Naquotinib 治疗两周即可使肿瘤完全消退。在 Naquotinib 治疗结束后 85 天内，仍有 50% 的小鼠肿瘤持续完全消退[2]。
体内实验表明，口服 Naquotinib 可使 NCI-H1975 (L858R/T790M)、HCC827 (del ex19) 和 PC-9 (del ex19) 异种移植瘤模型的肿瘤消退呈剂量依赖性。疗效不受给药方案的影响。在 NCI-H1975 异种移植瘤模型中，Naquotinib 治疗两周即可使肿瘤完全消退。治疗结束后85天内，仍有50%的小鼠肿瘤完全消退。这些结果表明，Naquotinib对EGFR突变肿瘤（包括携带T790M耐药突变的肿瘤）具有强大的体内抗肿瘤活性。 |
| 酶活实验 |
采用无细胞激酶活性测定法，利用重组EGFR蛋白（包括野生型EGFR和突变体，例如EGFRT790M和EGFRL858R/T790M）评估Naquotinib的体外酶活性。将激酶与肽底物和ATP在不同浓度的抑制剂存在下孵育。采用放射性标记、荧光检测或免疫测定等技术测定磷酸化程度。根据剂量反应曲线确定EGFR抑制的IC50值为70 nM。
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| 细胞实验 |
为了评估纳奎替尼的细胞效应，我们用该化合物处理EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系，例如PC-9、HCC827、NCI-H1975和NCI-H1650。采用CellTiter-Glo或MTT等标准检测方法评估细胞增殖和活力。使用磷酸化特异性抗体进行Western blotting实验，证实了EGFR磷酸化及其下游ERK和Akt信号通路的抑制。根据剂量反应曲线确定细胞生长抑制的IC50值。
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| 动物实验 |
Naquotinib的体内研究通常采用异种移植瘤模型，对荷瘤小鼠进行口服给药。定期使用游标卡尺测量肿瘤大小，并计算肿瘤生长抑制率。治疗方案可能包括每日给药，持续数周。疗效终点包括肿瘤消退、完全缓解率和缓解持续时间。通过免疫组织化学或蛋白质印迹法评估肿瘤组织中EGFR磷酸化等药效学标志物。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
纳奎替尼游离碱的分子式为C30H42N8O3，分子量为562.72 g/mol，CAS号为1448232-80-1。该化合物为固体粉末，纯度≥98%。它可溶于DMSO，粉末形式应在-20℃下保存，最长可达3年。其对应的甲磺酸盐的CAS号为1448237-05-5。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有文献中关于纳奎替尼的具体毒理学数据并不详尽。作为第三代EGFR抑制剂，其设计旨在不影响野生型EGFR，从而有望减少早期EGFR抑制剂常见的皮疹和胃肠道副作用。然而，与所有激酶抑制剂一样，纳奎替尼也可能出现剂量依赖性毒性。由于该化合物仅供研究使用，因此在处理时应采取标准安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Naquotinib 已在多种疾病的临床试验中应用，包括实体瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC)、表皮生长因子受体突变和表皮生长因子受体 (EGFR) 突变。Naquotinib 是一种口服的、不可逆的第三代突变选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，ASP8273 与 EGFR 突变体（包括 T790M EGFR 突变体）共价结合并抑制其活性，从而阻断 EGFR 介导的信号传导。这可能诱导 EGFR 过表达的肿瘤细胞死亡并抑制肿瘤生长。EGFR 是一种受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤细胞类型中发生突变，并在肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成中发挥关键作用。 ASP8273 优先抑制 EGFR 突变体，包括继发性耐药突变 T790M，与其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂相比，可能对 T790M 介导的耐药肿瘤具有治疗优势。由于该药物对 EGFR 突变体具有选择性，因此其毒性可能低于也会抑制野生型 EGFR 的非选择性 EGFR 抑制剂。
Naquotinib (ASP8273) 是一种第三代 EGFR 抑制剂，已在非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床试验中进行研究。它已在携带 EGFR 突变（包括 T790M 耐药突变）的患者中进行过研究。该化合物的不可逆结合和突变体选择性使其区别于早期 EGFR 抑制剂。Naquotinib 是一种研究性化合物，尚未获得临床批准。 |
| 分子式 |
C30H42N8O3
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|---|---|
| 分子量 |
562.719
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| 精确质量 |
562.338
|
| 元素分析 |
C, 64.03; H, 7.52; N, 19.91; O, 8.53
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| CAS号 |
1448232-80-1
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| 相关CAS号 |
Naquotinib mesylate;1448237-05-5
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| PubChem CID |
71667668
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
717.6±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
387.8±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.624
|
| LogP |
3.74
|
| tPSA |
120
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
41
|
| 分子复杂度/Complexity |
883
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O(C1=C(C([H])([H])C([H])([H])[H])N=C(C(N([H])[H])=O)C(=N1)N([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C1([H])[H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])[C@@]1([H])C([H])([H])N(C(C([H])=C([H])[H])=O)C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H42N8O3/c1-4-25-30(41-24-12-15-38(20-24)26(39)5-2)34-29(27(33-25)28(31)40)32-21-6-8-22(9-7-21)36-13-10-23(11-14-36)37-18-16-35(3)17-19-37/h5-9,23-24H,2,4,10-20H2,1,3H3,(H2,31,40)(H,32,34)/t24-/m1/s1
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| 化学名 |
6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide
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| 别名 |
Naquotinib free base; ASP-8273; ASP8273; ASP 8273
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
Ethanol: ~100 mg/mL (~177.7 mM)
DMSO: ~52 mg/mL (~92.4 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7771 mL | 8.8854 mL | 17.7708 mL | |
| 5 mM | 0.3554 mL | 1.7771 mL | 3.5542 mL | |
| 10 mM | 0.1777 mL | 0.8885 mL | 1.7771 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02588261 | Terminated | Drug: naquotinib mesilate Drug: Erlotinib |
Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
Astellas Pharma Global Development, Inc. |
February 11, 2016 | Phase 3 |
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