CYP2C19 帮助阿米替林转化为去甲替林，这是其活性代谢物。去甲替林比血清素更能抑制去甲替林的再进食[1]。去甲替林（6.25-100 μM；24-72 小时）以浓度和时间稳定的方式显着降低膀胱 MBT-2 膀胱活力和 TCCSUP [3]。在 TCCSUP 和 MBT-2 细胞中，去甲替林（12.55-100 μM；24 小时）刺激细胞周期信号传导和细胞膀胱 [3]。这些阴道内部和外部细胞由浓度为 25 μM、50 μM 或 100 μM 的 TCCSUP 和 MBT-2 细胞诱导（TCCSUP；12.55-100 μM；24 小时）。在这些膀胱癌细胞中，暴露于 12.5 μM、25 μM 或 50 μM（MBT-2 细胞）一整天会导致细胞周期停滞。当暴露于 25 μM、50 μM 或 100 μM (TCCSUP) 时，TCCSUP 和 MBT-2 细胞会发生凋亡； 12.5 μM、25 μM 或 50 μM（MBT-2 细胞）。这种凋亡反应持续 24 小时，并增加 Fas、FasL、FADD、Bax、Bak 和 caspase-3、caspase-8、caspase-9 和聚 (ADP-核糖) 聚合酶的水平。降低生存素、X 连锁凋亡蛋白抑制剂、BH3 相互作用结构域死亡激动剂、Bcl-2 和 Bcl-xL 的表达。

在 MBT-2 细胞中，腹腔内注射去甲替林（10-20 mg/kg），每天一次，持续三周，可减少膀胱肿瘤的形成 [3]。

细胞活力测定[3]
细胞类型：人类 TCCSUP 和小鼠 MBT-2 膀胱癌细胞
测试浓度： 6.25 μM、12.5 μM、25 μM 、50 μM 和 100 μM
孵育时间：24、48 或 72 小时
实验结果：细胞对 TCCSUP 表现出毒性作用和 MBT-2 细胞。

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细胞周期分析[3]
细胞类型：人类 TCCSUP 和小鼠 MBT-2 膀胱癌细胞
测试浓度： 25 μM , 50 μM 或 100 μM (TCCSUP); 12.5 μM、25 μM 或 50 μM（MBT-2 细胞）
孵育时间： 24 小时
实验结果：导致这些膀胱癌的细胞周期停滞细胞。

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细胞凋亡分析[3]
细胞类型：人类 TCCSUP 和小鼠 MBT-2 膀胱癌细胞
测试浓度： 25 μM， 50 μM 或 100 μM (TCCSUP)； 12.5 μM、25 μM 或 50 μM（MBT-2 细胞）
孵育时间：24 小时
实验结果：诱导TCCSUP 和 MBT-2 细胞凋亡。

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蛋白质印迹分析[3]
细胞类型：人类 TCCSUP 和小鼠 MBT-2 膀胱癌细胞
测试浓度： 25 μM , 50 μM 或 100 μM (TCCSUP); 12.5 μM、25 μM 或 50 μM（MBT-2 细胞）
孵育时间： 24 小时
实验结果：表达增加法斯、法

动物/疾病模型：成年雄性C3H/HeN小鼠（25-30 g；2-3月龄）注射MBT-2细胞[3]
剂量：10或20 mg/kg
给药途径：腹腔注射（ip）；每日一次；持续三周。
实验结果：接种MBT-2细胞的小鼠肿瘤生长受到抑制。

吸收、分布和排泄
去甲替林在胃肠道内易于吸收，但血浆浓度因患者而异。该药经首过代谢，口服后7至8.5小时内即可达到血浆浓度。去甲替林的生物利用度差异很大，范围为45%至85%。
去甲替林及其代谢物主要经尿液排泄，仅有少量（2%）药物以原形化合物的形式从尿液中排出。单次口服剂量约有三分之一在24小时内经尿液排出。少量药物经胆汁排泄。
静脉给药后估算的表观分布容积（Vd）β为1633 ± 268 L，范围为1460至2030 L（21 ± 4 L/kg）。
去甲替林可透过胎盘，并存在于母乳中。它分布于心脏、肺、脑和肝脏。
一项针对健康志愿者的研究显示，去甲替林的平均血浆清除率为 54 L/h。去甲替林的平均全身清除率为 30.6 ± 6.9 L/h，范围为 18.6 至 39.6 L/h。
/乳汁/ 去甲替林会分布到乳汁中。乳汁中的去甲替林浓度似乎与母体血清中的浓度相似或略高。
口服给药后，血浆峰浓度出现在 7-8.5 小时内。药物的最佳疗效似乎与血浆浓度 50-150 ng/mL 相关。
在四名志愿者口服 75 mg 阿米替林后，对其临床药代动力学进行了研究。阿米替林血浆峰浓度范围为 10.8 至 43.7 ng/mL。其消除呈双相性，符合一级动力学。平均消除半衰期为 36.1 小时。阿米替林的平均首过代谢率估计为 60%。尽管代谢产物去甲替林的峰浓度仅为 5.9 至 12.3 ng/mL，但仍生成了大量的代谢产物。
尽管三环类抗抑郁药 (TCAs) 已被广泛接受用于治疗妊娠期抑郁症，但其在妊娠期间的药代动力学特征尚不明确。本研究旨在探讨阿米替林 (AMI) 及其主要活性代谢产物去甲替林 (NOR) 在离体灌注人胎盘中的跨胎盘转运情况。在获得产妇同意后，立即获取9个足月人胎盘，并对单个胎盘绒毛叶进行2小时的非循环灌注。将AMI（200 ng/ml）和NOR（150 ng/ml）加入母体储液池，并以安替比林作为参考化合物，监测其在胎儿循环中的出现情况2小时。采用高效液相色谱法（HPLC）测定AMI和NOR的浓度，采用分光光度法测定安替比林的浓度。AMI和NOR的平均（标准差）跨胎盘转运率（TPT(SS)%）分别为8.2 (2.3)%和6.5 (1.8)%，计算方法为胎儿静脉侧与母体动脉侧稳态浓度的比值。AMI和NOR的TPT分别为自由扩散的安替比林的81%和62%。穿过胎盘的绝对剂量分数（TPT(A)）AMI组（7.7%）略高于NOR组（5.7%）（P=0.037）。在所有灌注实验中，AMI组在30分钟内达到胎侧稳态，而NOR组在50分钟内达到稳态。在2小时的灌注过程中，胎盘活性得以维持，灌注液pH值保持不变，胎儿动脉灌注压稳定，安替比林转运稳定。AMI和NOR均可穿过人胎盘。然而，与AMI相比，NOR的胎儿暴露量可能略低，这可能是由于AMI的亲脂性更高。

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代谢/代谢物
去甲替林在肝脏中经去甲基化和羟基化代谢，随后与葡萄糖醛酸结合。 CYP2D6 在去甲替林代谢中起着重要作用，CYP1A2、CYP2C19 和 CYP3A4 也参与其中。主要活性代谢物是 10-羟基去甲替林，以顺式和反式两种形式存在，其中反式形式的效力更高。10-羟基去甲替林是血浆中最常见的代谢物。其他大多数代谢物是结合型代谢物，效力较低。
本研究采用来自四位不同供体的人肝微粒体，在体外研究了阿米替林向其去甲基化产物去甲替林的生物转化。这些供体经过预先筛选，以反映不同的代谢速率。反应速率与底物浓度的关系符合 S 型 Vmax 模型。Vmax 的变化范围为 0.42 至 3.42 nmol/mg/min，Km 的变化范围为 33 至 89 μM 阿米替林。酮康唑是 N-去甲基化的强效抑制剂，平均 Ki 值为 0.11 ± 0.013 μM……而 CYP2D6 抑制剂奎尼丁（浓度高达 50 μM）和 CYP1A2 抑制剂 α-萘黄酮（浓度高达 5 μM，仅在低浓度下有效）则没有表现出任何作用。所有测试的选择性血清素再摄取抑制剂均对去甲替林的形成有抑制作用，舍曲林的平均 Ki 值为 4.37 (± 3.38) uM，去甲基舍曲林为 5.46 (± 1.95) uM，氟伏沙明为 9.22 (± 3.69) uM，去甲氟西汀为 12.26 (± 5.67) uM，帕罗西汀为 15.76 (± 5.50) uM，氟西汀为 43.55 (± 18.28) uM。一种针对大鼠肝脏CYP3A1的多克隆兔抗体，在抗体/微粒体蛋白比例为1:1至10:1的范围内，可抑制阿米替林的N-去甲基化，其渐近最大值可达60%。
据报道，抗抑郁药和抗精神病药的代谢分布受细胞色素P450 (CYP) 2D6同工酶的显著影响。研究最多的两种抗抑郁药是阿米替林和丙咪嗪。研究表明，阿米替林转化为去甲替林以及去甲替林代谢为其10-羟基代谢物的过程均受2D6同工酶的影响。
本研究还考察了阿米替林、去甲替林、地昔帕明和丙咪嗪在福尔马林固定的人肝组织和福尔马林溶液中的稳定性。测定了冷冻肝脏中三环类药物及其主要去甲基代谢物的含量，并与福尔马林固定肝脏和保存肝脏的福尔马林溶液中的含量进行了比较。结果表明，在福尔马林环境中，部分仲胺去甲替林甲基化为相应的叔胺阿米替林，地昔帕明甲基化为丙咪嗪。大多数情况下未检测到去甲替林，提示其降解速度可能比地昔帕明更快。冷冻肝组织、福尔马林保存的肝组织或福尔马林溶液中药物浓度之间没有一致的比例关系。仲胺的甲基化速率无法定量。将肝组织在室温下保存于福尔马林溶液中会导致药物渗入福尔马林溶液中。受试药物在福尔马林固定的肝脏和福尔马林培养基中可检测到长达 22 个月。
去甲替林已知的代谢产物包括 E-10-羟基去甲替林和去甲基去甲替林。
去甲替林是阿米替林的已知代谢产物。
与其他三环类抗抑郁药 (TCA) 一样，去甲替林通过相同的肝脏代谢途径进行代谢。
消除途径：单次口服剂量约有三分之一在 24 小时内经尿液排出。少量药物经胆汁排泄。
半衰期：16 至 90 小时以上

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生物半衰期
健康志愿者血浆中去甲替林的平均半衰期约为 26 小时，但据称范围为 16 至 38 小时。一项研究提到平均半衰期约为 39 小时。
去甲替林的血浆半衰期范围为 16 至 90 小时以上。
在四名志愿者口服 75 毫克阿米替林后，对其临床药代动力学进行了研究。……平均消除半衰期为 36.1 小时。……

毒性概述
识别和用途：去甲替林是一种三环类抗抑郁药。人体暴露和毒性：过量/中毒症状包括：心律失常、束支传导阻滞、心脏骤停、低血压、循环衰竭、瞳孔散大、视力模糊、心动过速、血管舒张、尿潴留、胃肠蠕动减弱、支气管分泌物减少、黏膜和皮肤干燥、体温过低、呼吸抑制、癫痫发作、腱反射异常、定向障碍、躁动、肌阵挛、昏迷和锥体束征。一名患有慢性阻塞性肺疾病的女性服用去甲替林后，出现二氧化碳敏感性降低和通气负荷代偿减弱，同时运动耐量增加，呼吸困难减轻。换言之，去甲替林对呼吸控制表现出抑制作用。去甲替林会增加普通人群发生猝死的风险，尤其是在存在遗传和/或非遗传因素（例如阻断心脏钠通道而降低心脏兴奋性）的情况下。短期研究表明，抗抑郁药会增加儿童、青少年和年轻成人出现自杀意念和行为（自杀倾向）的风险，这些研究针对的是重度抑郁症（MDD）和其他精神疾病。动物研究：口服盐酸去甲替林十二个月的犬只可耐受高达 20 mg/kg/天的剂量。然而，大剂量口服（每日 40 mg/kg）会导致抑郁和共济失调的症状，并且如果继续治疗，则在第一个月末死亡。在慢性毒性研究中，大鼠可耐受相当于每日 150 mg/kg 的盐酸去甲替林饮食浓度，持续一年。大鼠表现出一定的生长迟缓，但未见内脏损伤。采用果蝇翅细胞体细胞突变和重组试验（SMART）检测了去甲替林的遗传毒性。该药物在浓度高达 100 mM 时未显示遗传毒性。
据信去甲替林抑制神经元膜上神经递质血清素的再摄取，或作用于β-肾上腺素能受体。三环类抗抑郁药不抑制单胺氧化酶，也不影响多巴胺的再摄取。

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毒性数据
LD₅₀=mg/kg（大鼠口服）

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相互作用
本病例说明了三环类抗抑郁药去甲替林与抗结核药物利福平之间的药代动力学相互作用。患者服用利福平期间，需要高于预期剂量的去甲替林才能达到治疗药物浓度。停用利福平后，患者出现嗜睡，血清去甲替林浓度迅速升高至中毒范围。
曾有报道称，一名服用氯磺丙脲（250 mg/天）的 II 型糖尿病患者在加用去甲替林（125 mg/天）后出现显著低血糖。
利用治疗药物监测数据库的数据，研究了抗精神病药物佐克隆噻醇和奋乃静与三环类抗抑郁药之间的动力学相互作用。在接受阿米替林监测的 290 例患者和接受去甲替林监测的 611 例患者中，77 例患者同时服用奋乃静，50 例患者同时服用佐克隆噻醇。与奋乃静合用可使去甲替林的中位稳态血清浓度与日剂量比值 (C/D) 增加 30-45%，而阿米替林的中位 C/D 值不受影响。相反，去甲替林和阿米替林的中位 C/D 值不受与佐克隆噻醇合用影响。
本文描述了两例因丙戊酸（丙戊酸盐）与去甲替林相互作用而出现不良反应的病例，其中一名 33 岁女性和一名 36 岁男性。第一例患者每日服用 25 mg 去甲替林，在加用丙戊酸（剂量高达 1000 mg/天）一周内，她出现了明显的手部和手指震颤。血浆中去甲替林浓度为 393 ng/mL，丙戊酸浓度为 105 mg/L。两种药物均已停用，震颤症状在接下来的两天内消退。第二位患者正在服用去甲替林 75 mg/天和丙戊酸，剂量最高达 1250 mg/天。去甲替林的血浆浓度为 345 ng/mL。去甲替林的剂量逐渐减至 25 mg/天，随后药物浓度为 82 ng/mL。同时服用硫利达嗪和洛沙平。
有关去甲替林（共 31 项）的更多药物相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射 LD50 17 mg/kg
小鼠腹腔注射 LD50 70 mg/kg
小鼠口服 LD50 387 mg/kg
大鼠静脉注射 LD50 22 mg/kg

[1]. eds. Medical Genetics Summaries. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); March 23, 2017.

[2]. Repurposing Autophagy Regulators in Brain Tumors [published online ahead of print, 2022 Feb 18]. Int J Cancer. 2022;10.1002/ijc.33965.

[3]. Nortriptyline induces mitochondria and death receptor-mediated apoptosis in bladder cancer cells and inhibits bladder tumor growth in vivo. Eur J Pharmacol. 2015 Aug 15:761:309-20.

治疗用途
肾上腺素能再摄取抑制剂；三环类抗抑郁药
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。数据库中包含去甲替林。
盐酸去甲替林适用于缓解抑郁症状。内源性抑郁症比其他抑郁状态更容易得到缓解。/已包含在美国产品标签中/
三环类抗抑郁药曾用于治疗注意力缺陷多动障碍 (ADHD)。/三环类抗抑郁药；未包含在美国产品标签中/
有关去甲替林（共 13 种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药物警告
/黑框警告/ 自杀倾向与抗抑郁药。在针对重度抑郁症 (MDD) 和其他精神疾病的短期研究中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和年轻成人出现自杀意念和行为（自杀倾向）的风险。任何考虑在儿童、青少年或年轻成人中使用盐酸去甲替林或其他任何抗抑郁药的人都必须权衡这种风险与临床需求。短期研究表明，与安慰剂相比，24岁以上成人服用抗抑郁药并未增加自杀风险；而与安慰剂相比，65岁及以上成人服用抗抑郁药则降低了自杀风险。抑郁症和其他某些精神疾病本身就与自杀风险增加有关。所有年龄段开始接受抗抑郁药治疗的患者都应接受适当的监测，并密切观察病情是否恶化、出现自杀倾向或行为异常变化。应告知患者家属和照护者密切观察患者并与处方医生沟通的必要性。盐酸去甲替林未获准用于儿童患者。
许多抗抑郁药（包括盐酸去甲替林）使用后引起的瞳孔散大，可能会诱发解剖结构狭窄且未行虹膜切除术的患者发生闭角型青光眼发作。
……对于尿潴留、青光眼、糖尿病、肝功能受损、哮喘以及有癫痫病史的患者，应谨慎使用此类药物。/三环类抗抑郁药/
……许多服用三环类抗抑郁药和/或抗精神病药物的患者自杀风险较高。抗精神病药物的安全范围相对较高，而三环类抗抑郁药的安全范围则要低得多。一般而言，三环类抗抑郁药的配药量应限制在一周用量以内。 /三环类抗抑郁药/
有关诺替林（共32条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
诺替林可能通过抑制神经元细胞膜上5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取发挥抗抑郁作用。它还通过作用于乙酰胆碱受体发挥抗毒蕈碱作用。

C19H21N

263.37674

263.167

72-69-5

Nortriptyline hydrochloride;894-71-3

4543

White to off-white solid powder

1.084 g/cm3

403.4ºC at 760 mmHg

194.9ºC

1.633

4.217

12.03

1

1

3

20

307

0

PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H21N/c1-20-14-6-11-19-17-9-4-2-7-15(17)12-13-16-8-3-5-10-18(16)19/h2-5,7-11,20H,6,12-14H2,1H3

N-methyl-3-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaenylidene)propan-1-amine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。