Olodanrigan (PD126055; EMA 401)

别名: EMA 401; PD-126055; EMA401; PD 126055; EMA-401; EMA-401 potasium; PD126055 potasium (3S)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苄氧基-3-异喹啉羧酸;EMA401
目录号: V4820 纯度: ≥98%
Olodanrigan (EMA-401; PD-126055; EMA401) 是一种新型、口服生物利用度、外周限制性和高选择性 AT2R(血管紧张素 II 2 型受体)拮抗剂,可潜在用于治疗带状疱疹后神经痛 (PHN)。
Olodanrigan (PD126055; EMA 401) CAS号: 1316755-16-4
产品类别: Angiotensin Receptor
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
Other Sizes

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  • 奥洛丹根钠
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

产品描述
Olodanrigan (EMA-401; PD-126055; EMA401) 是一种新型、口服生物利用度、外周限制性和高选择性 AT2R(血管紧张素 II 2 型受体)拮抗剂,可潜在用于治疗带状疱疹后神经痛 (PHN)。抑制增强的 AngII/AT2R 诱导 p38 和 p42/p44 MAPK 激活,从而抑制 DRG 神经元过度兴奋和 DRG 神经元萌芽。它正在被开发为神经性疼痛治疗剂。
生物活性&实验参考方法
靶点
AT2R
Angiotensin II type 2 receptor (AT2R) antagonist (Selective AT2R antagonist with >1000-fold selectivity over AT1R). [1]
体外研究 (In Vitro)
EMA401 可能通过周围神经末梢的内分泌或旁分泌过程发挥作用,以减轻 AngII/NGF/TRPV1 汇聚通路中神经性疼痛的信号传导。 [1]
EMA401 (100 nM) 逆转了血管紧张素II(AngII)介导的培养大鼠背根神经节(rDRG)神经元中磷酸化p38(pp38)和p42/44 MAPK(pp42/44)信号强度的增加。AngII引起的增加与NGF诱导的效果相似。[1]
在培养的人(hDRG)和大鼠(rDRG)神经元中,EMA401 抑制了AngII介导的辣椒素反应敏化(通过钙成像测量),该过程依赖于MAPK和TrkA通路。[1]
EMA401 抑制了AngII和神经营养因子(NTFs)在培养的DRG神经元中所促进的神经突生长,如本研究引用的先前工作所示。[1]
体内研究 (In Vivo)
EMA401(10 mg/kg;口服)会导致大鼠慢性缩窄性损伤 (CCI) 后第 14 天的 θ 功率显着减弱,缩爪潜伏期 (PWL) 增加[4]。
口服EMA401的临床疗效引用自一项独立的随机、双盲、安慰剂对照试验,该试验在带状疱疹后神经痛患者中进行,结果显示其在4周内产生显著优于安慰剂的疼痛缓解,且耐受性良好。[1]
酶活实验
DRG神经元钙成像: 培养人或大鼠DRG神经元并用Fura2 AM负载。用初始200 nM辣椒素刺激鉴定辣椒素敏感神经元。休息40分钟后,施加第二次辣椒素刺激(1 µM),伴有或不伴有测试化合物(如AngII, EMA401)。通过预先与抑制剂(如PD98059、星形孢菌素、GW441756)孵育10分钟,然后加入AngII,10分钟后再进行第二次辣椒素刺激,来测试EMA401(及其他激酶抑制剂)对AngII介导的敏化的影响。反应被归一化到第一次辣椒素反应。[1]
神经突生长实验: 大鼠DRG神经元在不含NTFs的培养基中培养48小时。然后将复制的培养皿用AngII (10 nM)、NTFs或对照载体处理另外48小时。固定细胞,对Gap43进行免疫染色,测量每组约50个神经元的最长神经突长度,并归一化至对照组。测试了EMA401抑制AngII促进的神经突生长的能力。[1]
磷酸化MAPK免疫荧光: 大鼠DRG神经元培养48小时,然后用AngII (10 nM)、AngII + EMA401 (分别为10 nM和100 nM)、单独的EMA401 (100 nM)、NGF (100 ng/ml) 或对照载体处理30分钟。固定、透化细胞,用抗磷酸化p38 MAPK或抗磷酸化p44/42 MAPK (ERK1/2)抗体进行免疫染色。用一致设置获取荧光图像,使用ImageJ软件在扣除背景后测量每组至少120个神经元的信号强度。[1]
细胞实验
将重复的板铺板 48 小时,然后在 37°C 下用 AngII (10 nM)、AngII + EMA401(分别为 10 和 100 nM)、100 nM EMA401、NGF (100 ng/ml) 或车辆处理(对照0)。之后,用4% PFA固定培养皿30分钟,为免疫染色做准备。
动物实验
成年雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠,单侧坐骨神经慢性压迫损伤(CCI)
1 mg/kg (静脉注射);10 mg/kg (口服)
静脉注射;口服
药代性质 (ADME/PK)
EMA401 被描述为一种外周限制性镇痛药,表明它不会穿透中枢神经系统 (CNS)。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在上述临床试验中,口服EMA401 4周的耐受性良好。[1]
参考文献

[1]. Mol Pain . 2015 Jun 26:11:38.

[2]. Pain Med . 2013 May;14(5):692-705.

其他信息
奥洛丹利根(Olodanrigan)正在临床试验NCT03297294(EMA401治疗糖尿病性神经痛(PDN)患者的安全性和有效性)中进行研究。
EMA401是一种新型的、口服有效的、高选择性的AT2受体拮抗剂,用于治疗神经性疼痛。[1]
其作用机制被认为是阻断背根神经节(DRG)神经元中增强的血管紧张素II/AT2受体信号传导,从而抑制p38和p42/p44 MAPK的激活、神经元过度兴奋和异常神经突萌生。它可能通过旁分泌/自分泌或内分泌机制发挥作用。 [1]
该药物在治疗带状疱疹后神经痛方面的临床疗效及其对周围神经的限制作用表明,它代表了一类治疗神经性疼痛的新型镇痛药,由于缺乏中枢神经系统活性,其副作用可能得到改善。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C32H29NO5
分子量
507.5764
精确质量
507.204
元素分析
C, 75.72; H, 5.76; N, 2.76; O, 15.76
CAS号
1316755-16-4
相关CAS号
Olodanrigan sodium; 1316755-17-5; 1348410-84-3 (potasium)
PubChem CID
9937291
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
745.3±60.0 °C at 760 mmHg
闪点
404.5±32.9 °C
蒸汽压
0.0±2.6 mmHg at 25°C
折射率
1.631
LogP
5.98
tPSA
76.1
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
38
分子复杂度/Complexity
752
定义原子立体中心数目
1
SMILES
O(C([H])([H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])C1=C(C([H])=C([H])C2=C1C([H])([H])[C@@]([H])(C(=O)O[H])N(C(C([H])(C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])=O)C2([H])[H])OC([H])([H])[H]
InChi Key
GHBCIXGRCZIPNQ-MHZLTWQESA-N
InChi Code
InChI=1S/C32H29NO5/c1-37-28-18-17-25-20-33(31(34)29(23-13-7-3-8-14-23)24-15-9-4-10-16-24)27(32(35)36)19-26(25)30(28)38-21-22-11-5-2-6-12-22/h2-18,27,29H,19-21H2,1H3,(H,35,36)/t27-/m0/s1
化学名
(3S)-2-(2,2-diphenylacetyl)-6-methoxy-5-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carboxylic acid
别名
EMA 401; PD-126055; EMA401; PD 126055; EMA-401; EMA-401 potasium; PD126055 potasium
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (~197.0 mM)
Ethanol: ~100 mg/mL
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.9701 mL 9.8507 mL 19.7013 mL
5 mM 0.3940 mL 1.9701 mL 3.9403 mL
10 mM 0.1970 mL 0.9851 mL 1.9701 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
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配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • Diagram indicating the pathway involved in AngII and TRPV1 signalling, with activation of p38 (MAPK) and p44/42 (ERK) and their inhibition by EMA401 in DRG neurons. Mol Pain . 2015 Jun 26:11:38.
  • Pain Med . 2013 May;14(5):692-705.
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