| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Axl (IC50 = 0.7 nM); Mer (IC50 = 1 nM); FLT3 (IC50 = 147 nM)
AXL and Mer (TAM family receptor tyrosine kinases) - dual inhibitor (Axl IC50 = 0.7 nM; Mer IC50 = 1.0 nM). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
ONO-7475 是一种选择性极佳的 MER 酪氨酸激酶和 Anexelekto 抑制剂。ONO-7475 可杀死或抑制 FLT3-ITD AML 细胞的生长。在 MOLM13 细胞中，AraC 和 p53 的减少增强了 ONO-7475 诱导的细胞凋亡。在 FLT3-ITD AML 细胞（而非 WT FLT3 AML 细胞）中，AXL 的抑制可抑制细胞存活和增殖信号通路，并诱导凋亡蛋白的表达。[1] ONO-7475 可提高过表达 AXL 的 EGFR 突变型 NSCLC 细胞对 EGFR-TKI 类药物达可替尼和奥希替尼的敏感性。此外，ONO-7475 可抑制对 EGFR-TKI 产生耐受性的细胞的生成和维持。[2]体外研究表明，他诺替尼是一种强效且选择性的 Axl 和 Mer 受体酪氨酸激酶抑制剂，其 IC50 值分别为 0.7 nM 和 1.0 nM。Axl 和 Mer 属于 TAM 受体酪氨酸激酶家族，在癌细胞的存活、增殖、迁移和免疫逃逸中发挥重要作用。他诺替尼通过抑制 Axl 和 Mer，阻断下游信号通路（如 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK），并诱导癌细胞凋亡。该化合物可有效抑制急性髓系白血病中 FLT3-ITD 突变的生长并诱导细胞凋亡。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠体内异种移植模型中，ONO-7475 与 MOLM13 细胞联用时疗效显著。在 AML 异种移植模型中，ONO-7475 可延长小鼠生存期，同时抑制 AML 细胞在肝脏中的浸润。鉴于其疗效，ONO-7475 作为 AML 治疗药物的临床开发是合适的。[1] 在 AXL 过表达的 EGFR 突变型肺癌异种移植模型中，奥希替尼与 ONO-7475 的初始联合治疗可显著抑制肿瘤生长并延缓肿瘤复发。[2]
体内研究表明，他诺替尼具有口服生物利用度，并具有抗癌活性。该化合物可使 AXL 过表达的 EGFR 突变型 NSCLC 细胞对 EGFR-TKI 敏感，并抑制耐药细胞的产生和维持。通过靶向 Axl 和 Mer，Tamnorzatinib 有望克服癌症患者对 EGFR-TKI 和其他靶向疗法的耐药性。该化合物具有良好的口服生物利用度，并能有效抑制 Axl 和 Mer，使其成为一种极具潜力的癌症治疗候选药物，尤其适用于与其他靶向药物或免疫疗法联合使用。但仍需开展进一步研究，以全面评估该化合物在各种癌症模型中的疗效。 |
| 酶活实验 |
激酶活性测定采用纯化的重组Axl和Mer激酶以及合适的肽底物和ATP。将酶与底物和不同浓度的他诺替尼孵育，并使用放射性ATP掺入法或荧光检测法测定激酶活性。IC50值由剂量反应曲线计算得出。对其他激酶的选择性评估采用类似的生化测定方法或通过激酶谱筛选来确认化合物对Axl和Mer的特异性。
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| 细胞实验 |
将 MOLM13、MV4;11 (FLT3 ITD) 和 OCI-AML3 (FLT3 WT) 细胞分别与载体（0.1% DMSO）或不同剂量的 ONO-7475 共同培养 48 小时。采用流式细胞术定量分析细胞凋亡和活细胞数量。
Tamnorzatinib 的细胞活性检测通常涉及培养表达 Axl 和/或 Mer 的癌细胞系，例如 AML 细胞系或 NSCLC 细胞系。用不同浓度的化合物处理细胞，并使用 MTT 或 CellTiter-Glo 法评估细胞活力。通过蛋白质印迹法检测 Axl 和 Mer 的磷酸化及其下游信号通路（AKT、ERK）。使用 Annexin V/PI 染色、caspase-3/7 活性检测或凋亡标志物（cleaved PARP、cleaved caspase-3）的蛋白质印迹法评估细胞凋亡。采用碘化丙啶染色后，通过流式细胞术进行细胞周期分析。在联合用药研究中评估该化合物增强细胞对EGFR-TKIs敏感性的能力。 |
| 动物实验 |
4周龄雌性NSG小鼠携带MOLM13细胞
6 mg/kg，20 mg/kg 灌胃给药 在小鼠异种移植模型中，利用包括AML和NSCLC模型在内的癌细胞系评估Tamnorzatinib的体内疗效。荷瘤小鼠经口服Tamnorzatinib治疗，并随时间监测肿瘤体积。在联合用药研究中评估该化合物抑制肿瘤生长和增强肿瘤对EGFR-TKIs敏感性的能力。终点包括肿瘤生长抑制、通过免疫组织化学或Western blotting检测肿瘤组织中Axl和Mer的磷酸化水平，以及评估细胞凋亡和增殖标志物。进行药代动力学研究以确定该化合物的生物利用度和组织分布。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
已对坦诺替尼的药代动力学特性进行了表征，以支持其作为口服活性研究工具和潜在治疗药物的应用。该化合物的分子量为562.57，分子式为C32H26N4O6。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析口服给药后血浆和组织样本，测定了包括半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度在内的关键药代动力学参数。该化合物到达肿瘤并维持治疗浓度的能力对其在癌症模型中的疗效至关重要。该化合物应以粉末形式储存于-20°C。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
坦诺替尼的毒理学评价通常与动物模型中的疗效研究同步进行。标准毒理学评估包括针对一系列正常细胞系和癌细胞系的体外细胞毒性试验，以确定化合物的选择性指数。啮齿动物体内毒性研究包括急性毒性和重复给药毒性试验、临床症状和体重变化的观察以及主要器官的组织病理学检查。作为一种影响癌细胞存活和增殖的Axl/Mer抑制剂，坦诺替尼对表达Axl和Mer的正常组织（例如免疫系统和生殖器官）的潜在影响需要密切监测。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
坦诺替尼是一种口服选择性受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，可抑制 Axl (UFO) 和 Mer，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，坦诺替尼靶向并结合 Axl 和 Mer，抑制其活性。这阻断了 Axl 和 Mer 介导的信号转导通路，从而抑制 Axl 和 Mer 过表达肿瘤细胞的增殖和迁移。Axl 和 Mer 均属于 TAM（Tyro3、Axl 和 Mer）家族的 RTK，并在多种肿瘤细胞类型中过表达。它们在肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭、血管生成和转移中发挥着关键作用，其表达与耐药性和不良预后相关。坦诺替尼 (ONO-7475) 是一种口服生物利用度高的小分子双重抑制剂，可抑制 TAM 家族受体酪氨酸激酶 Axl 和 Mer。该化合物对Axl的IC50值为0.7 nM，对Mer的IC50值为1.0 nM。Tamnorzatinib能有效抑制急性髓系白血病中FLT3-ITD突变的细胞生长并诱导细胞凋亡。该化合物还能使AXL过表达的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）细胞对EGFR-TKIs敏感，抑制耐药细胞的产生和维持。Tamnorzatinib尚未获准用于临床，仅供实验室研究用途。其作用机制涉及对Axl和Mer的强效选择性抑制，从而阻断下游信号通路并诱导癌细胞凋亡。该化合物对于验证Axl和Mer作为癌症治疗靶点以及研究靶向治疗的耐药机制具有重要价值。
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| 分子式 |
C32H26N4O6
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|---|---|
| 分子量 |
562.5720
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| 精确质量 |
562.185
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| 元素分析 |
C, 68.32; H, 4.66; N, 9.96; O, 17.06
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| CAS号 |
1646839-59-9
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| 相关CAS号 |
1646839-59-9
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| PubChem CID |
90645873
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
3.8
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| tPSA |
120
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
42
|
| 分子复杂度/Complexity |
1100
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
WHMMKPWGWNYYFE-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C32H26N4O6/c1-40-28-16-21-24(17-29(28)41-2)33-14-13-27(21)42-20-11-12-30(34-18-20)35-31(38)23-15-22-25(9-6-10-26(22)37)36(32(23)39)19-7-4-3-5-8-19/h3-5,7-8,11-18H,6,9-10H2,1-2H3,(H,34,35,38)
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| 化学名 |
N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide
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| 别名 |
tamnorzatinib; ONO-7475; ONO7475; ONO 7475
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100~250 mg/mL (177.8~444.4 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7776 mL | 8.8878 mL | 17.7756 mL | |
| 5 mM | 0.3555 mL | 1.7776 mL | 3.5551 mL | |
| 10 mM | 0.1778 mL | 0.8888 mL | 1.7776 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03730337 | Completed | Drug: ONO-7475 + ONO-4538 Drug: ONO-7475 |
Advanced or Metastatic Solid Tumors |
Ono Pharmaceutical Co. Ltd | October 17, 2018 | Phase 1 |
| NCT03176277 | Terminated | Drug: ONO-7475 + venetoclax Drug: ONO-7475 |
Myelodysplastic Syndromes Acute Leukemia |
Ono Pharmaceutical Co. Ltd | June 26, 2017 | Phase 1 Phase 2 |
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