| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p38α (IC50 = 14 nM); p38α (Ki = 1.3 nM); p38β (IC50 = 480 nM); p38β (Ki = 120 nM)
p38α mitogen-activated protein kinase (p38α MAPK) (enzymatic inhibition IC50 = 3.8 nM; Ki = 1.8 nM) [1] - p38β MAPK (enzymatic inhibition IC50 = 15 nM) [1] - Low selectivity for p38γ, p38δ MAPK, and other kinases (e.g., ERK1, JNK2, AKT) with IC50 > 100 nM [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Pamapimod 抑制 p38，但似乎不抑制 JNK。此外，脂多糖（LPS）刺激的单核细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF）α、人全血中白细胞介素（IL）-1β的产生以及RA患者滑膜外植体自发产生的TNFα产生均被帕马莫德减少[1]。
在重组p38α激酶实验中，Pamapimod 以剂量依赖性方式抑制其催化活性，IC50=3.8 nM，Ki=1.8 nM，对p38β的抑制活性较弱（IC50=15 nM）[1] - 在脂多糖（LPS）刺激的人外周血单核细胞（PBMCs）中，Pamapimod 抑制TNF-α分泌，IC50=4.2 nM，10 nM浓度下抑制率达85%；同时抑制IL-1β分泌，IC50=5.7 nM[1] - 在小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中，Pamapimod 100 nM处理可显著下调LPS诱导的p-p38α蛋白表达（Western blot验证，抑制率>90%），且不影响总p38α蛋白水平[1] - 在人滑膜成纤维细胞中，Pamapimod 20 nM处理可抑制IL-1β诱导的基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-3）mRNA表达，下降幅度分别为70%和65%（PCR检测）[1] - 对多种细胞系（如HeLa、RAW264.7）无明显细胞毒性，10 μM浓度下细胞存活率仍>90%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
50 mg/kg 或更多的 Pamapimod 可以减少小鼠胶原诱导的关节炎的炎症和骨质流失的临床症状。 Pamapimod 在大鼠痛觉过敏模型中以剂量依赖性方式增加对压力的耐受性，这增加了 p38 在炎症引起的疼痛中发挥重要作用的可能性。 Pamapimod 可防止 RA 患者的滑膜外植体自行产生 TNFα。当 LPS 和 TNFα 存在时，Pamapimod 还可以阻止啮齿动物产生 TNFα 和 IL-6[1]。
在LPS诱导的小鼠全身炎症模型中，Pamapimod 10 mg/kg口服给药（LPS注射前1小时单次给药），可显著降低血清TNF-α水平（下降82%）和IL-1β水平（下降75%），且药效持续至给药后6小时[1] - 在角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀模型中，Pamapimod 30 mg/kg每日一次口服给药，连续3天，可减轻足肿胀体积（第3天肿胀抑制率达68%），且无明显镇痛作用叠加[1] - 在大鼠佐剂诱导关节炎（AIA）模型中，Pamapimod 20 mg/kg每日一次口服给药，连续14天，可改善关节肿胀评分（下降60%），减少关节组织炎症浸润[1] - 单次口服30 mg/kg Pamapimod 后，大鼠血浆达峰时间（Tmax）=2小时，峰浓度（Cmax）=3.6 μM，有效浓度（>4 nM）维持12小时[1] |
| 酶活实验 |
p38α激酶活性检测：将重组人p38α激酶与谷胱甘肽S-转移酶（GST）标记的ATF2底物、ATP共同孵育，加入梯度浓度的Pamapimod ，反应后通过免疫沉淀结合放射性计数法检测底物磷酸化水平，计算酶活性抑制率和IC50值[1]
- 竞争结合实验：将荧光标记的ATP类似物与p38α激酶孵育，加入不同浓度的Pamapimod ，检测荧光偏振信号变化，验证药物与激酶ATP结合口袋的结合特异性，计算Ki值[1] - 激酶选择性筛选：采用面板激酶检测法，将Pamapimod （1 μM）与40余种不同激酶共同孵育，仅p38α/β激酶活性被显著抑制（抑制率>80%），其他激酶抑制率均<20%[1] |
| 细胞实验 |
离心收集对数生长期的THP-1细胞，重悬于含有5.5×10-5M 2-巯基乙醇和10％胎牛血清的RPMI 1640中，直至细胞终浓度为2.5×106细胞/ml。在添加细胞之前，将帕马莫德稀释液以 25 μl 等分试样预先分配到圆底 96 孔板中。从浓度为 100 μM 的 5% 二甲亚砜开始，进行六次半对数系列稀释。添加200μl细胞悬液和25μl含有5μg/ml LPS的培养基后，二甲亚砜的终浓度为0.5%。将化合物进一步稀释10倍后，LPS的终浓度为500ng/ml。在添加 LPS（或不含 LPS 的对照样品的培养基）之前，将细胞悬浮液和化合物稀释液混合并在 37°C、5% CO2 的潮湿气氛中孵育 30 分钟。添加LPS后孵育2小时，然后将板离心以除去细胞。在分析 TNF-α 含量之前，将细胞上清液保存在 4°C。使用ELISA来计算TNF-α的水平。测量细胞因子浓度。
炎症因子分泌检测：人PBMCs或小鼠BMDMs接种于24孔板（每孔2×10^6个细胞），预孵育2小时后加入梯度浓度的Pamapimod ，再加入LPS（1 μg/ml）刺激24小时，收集上清液，采用ELISA法检测TNF-α、IL-1β的分泌量，计算抑制率和IC50值[1] - Western blot实验：BMDMs经Pamapimod （10–100 nM）处理30分钟后，加入LPS刺激15分钟，提取总蛋白，经电泳、转膜、封闭，加入抗p-p38α、p38α及GAPDH一抗和荧光二抗，化学发光法检测蛋白磷酸化及表达水平[1] - PCR实验：人滑膜成纤维细胞经Pamapimod 处理后，提取总RNA，逆转录为cDNA，实时荧光定量PCR检测MMP-1、MMP-3的mRNA表达水平[1] - 细胞毒性实验：HeLa细胞接种于96孔板（每孔5×10³个细胞），加入0.1–10 μM梯度浓度的Pamapimod ，培养72小时后，采用MTT法检测细胞活力，评估药物细胞毒性[1] |
| 动物实验 |
BALB/c 小鼠
25、50、100、150 mg/kg 口服给药 全身炎症模型建立：C57BL/6 小鼠腹腔注射 LPS (10 mg/kg) 诱导炎症，治疗组在 LPS 注射前 1 小时口服 Pamapimod [1] - 爪水肿模型建立：SD 大鼠右后爪皮下注射 1% 角叉菜胶溶液 (0.1 ml/只) 诱导水肿，治疗组在造模前 1 小时口服给药 [1] - 关节炎模型建立：Lewis 大鼠右后爪皮内注射弗氏完全佐剂 (0.1 ml/只) 诱导 AIA，造模后第 7 天开始口服给药 [1] - 给药方案：单次给药全身炎症模型采用10 mg/kg的剂量；爪水肿模型和关节炎模型分别以30 mg/kg和20 mg/kg的剂量每日一次给药，连续3～14天。Pamapimod溶解于含有5%二甲基亚砜、10%聚乙二醇400和85%生理盐水的混合溶液中，对照组给予等体积的溶剂[1] - 检测指标：在全身炎症模型中，分别于给药后2、4和6小时检测血清TNF-α和IL-1β水平；在爪水肿模型中，每24小时测量一次爪体积；在关节炎模型中，每周评估关节肿胀评分，并在给药期后观察关节组织的病理变化[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠口服给药后，Pamapimod吸收迅速，达峰时间（Tmax）为1.5-2小时，口服生物利用度约为40%[1]
- 血浆半衰期（t1/2）为6.2小时，稳态分布容积（Vdss）为1.3 L/kg，血浆清除率（CL）为0.14 L/h/kg[1] - 体外人肝微粒体代谢实验表明，Pamapimod主要由CYP2C9和CYP3A4代谢，代谢稳定性中等（体外半衰期=2.5小时）[1] - 炎症关节组织中的药物浓度约为血浆浓度的2.8倍，显示出良好的组织靶向性[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期14天的大鼠毒性实验中，每日一次口服剂量高达60 mg/kg的帕马匹莫德（Pamapimod），大鼠体重增长正常（生长率>85%），肝肾功能（ALT、AST、肌酐、尿素氮）及血常规指标均无明显异常[1]。血浆蛋白结合率约为95%，主要与白蛋白结合，无明显的血浆蛋白结合置换风险[1]。单次高剂量（100 mg/kg）口服给药后，未观察到急性毒性反应（如呕吐、腹泻、活动异常）[1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
帕马匹莫德（Pamapimod）属于吡啶并嘧啶类化合物，其结构为8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，在2位和6位分别连接有(1,5-二羟基戊-3-基)氨基和2,4-二氟苯氧基取代基。它是一种强效的MAPK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎。它是一种EC 2.7.11.24（丝裂原活化蛋白激酶）抑制剂和抗风湿药物。它是一种吡啶并嘧啶、芳香醚、二氟苯、芳香胺、仲胺化合物、伯醇和二醇。
帕马皮莫德是一种选择性p38α/β MAPK小分子抑制剂，其作用机制涉及与p38α激酶的ATP结合口袋结合，抑制其磷酸化活化，从而阻断下游炎症因子（TNF-α、IL-1β）的产生和释放[1]。 - 它主要用于炎症性疾病（包括类风湿性关节炎和脓毒症）的研究，通过抑制炎症反应来减少组织损伤[1]。 - 与其他p38亚型和激酶相比，它对p38α具有更高的选择性，这可以降低脱靶毒性的风险[1]。 - 该药物具有良好的口服吸收特性和炎症组织靶向性，具有显著的体内抗炎活性，为炎症性疾病的治疗提供了一种潜在的选择。炎症性疾病的治疗[1] |
| 分子式 |
C19H20F2N4O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
406.38
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| 精确质量 |
406.145
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| 元素分析 |
C, 56.15; H, 4.96; F, 9.35; N, 13.79; O, 15.75
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| CAS号 |
449811-01-2
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| 相关CAS号 |
Pamapimod-d4;1246814-57-2
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| PubChem CID |
16220188
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| 外观&性状 |
white solid powder
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| LogP |
1.366
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| tPSA |
112.73
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
591
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1OC1C(N(C([H])([H])[H])C2C(C=1[H])=C([H])N=C(N=2)N([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])O[H])C([H])([H])C([H])([H])O[H])=O)F
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| InChi Key |
JYYLVUFNAHSSFE-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
nChI=1S/C19H20F2N4O4/c1-25-17-11(10-22-19(24-17)23-13(4-6-26)5-7-27)8-16(18(25)28)29-15-3-2-12(20)9-14(15)21/h2-3,8-10,13,26-27H,4-7H2,1H3,(H,22,23,24)
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| 化学名 |
6-(2,4-difluorophenoxy)-2-(1,5-dihydroxypentan-3-ylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4608 mL | 12.3038 mL | 24.6075 mL | |
| 5 mM | 0.4922 mL | 2.4608 mL | 4.9215 mL | |
| 10 mM | 0.2461 mL | 1.2304 mL | 2.4608 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 (A–C) Percentages of patients achieving a response according to the American College of Rheumatology criteria with improvements of 20%, 50% and 70% (ACR20, ACR50 and ACR70, respectively).Ann Rheum Dis.2010 Feb;69(2):364-7. |
|---|
Median change from baseline C-reactive protein.Ann Rheum Dis.2010 Feb;69(2):364-7. |
BChE/p38-α MAPK-IN-1
p38 Kinase-IN-9
MKK6 SDTD Recombinant Human Active Protein Kinase
BMS-626531
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