| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
JAK3 (IC50 = 0.7 nM); JAK1 (IC50 = 3.9 nM); JAK2 (IC50 = 5 nM); Tyk2 (IC50 = 4.8 nM)
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
氢溴酸佩菲替尼（0-100 nM；3 天）以浓度依赖性方式抑制 IL-2 驱动的 T 细胞增殖[1]。氢溴酸培菲替尼 (10-1000 nM) 在大鼠全血中的平均 IC50 为 124 nM，在人类细胞中的平均 IC50 为 127 nM，以浓度依赖性方式抑制 IL-2 诱导的 STAT5 磷酸化[1]。
佩菲替尼的体外活性[1] pecicitinib的结构如图1所示。佩菲替尼对JAK活性的抑制呈浓度依赖性，IC50值分别为3.9 nM （JAK1）、5.0 nM （JAK2）、0.7 nM （JAK3）和4.8 nM (TYK2)（表1）。在相同的实验条件下，托法替尼的IC50值为3.7 nM （JAK1）、3.1 nM （JAK2）、0.8 nM （JAK3）和16 nM （TYK2）。这两种化合物都表现出对JAK3最有效的抑制活性。对JAK3的选择性比对JAK2的选择性高约7倍，比对托法替尼的选择性高4倍。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在佐剂诱导的关节炎大鼠模型中，氢溴酸培菲替尼（1-30 mg/kg；口服；每天一次，持续 24 天）在预防和治疗剂量方案中均表现出剂量依赖性有效性[1]。
在口服治疗的研究中，培菲替尼对AIA大鼠的足跖肿胀（ED50为2.7 mg/kg）和足跖骨破坏具有预防作用[1]。
值得注意的是，培菲替尼剂量依赖性地改善了AIA大鼠的足跖肿胀，并抑制了il -2诱导的STAT5磷酸化。更有趣的是，在输液泵实验中，诱导50%爪肿胀抑制的血浆浓度为29.0 ng/mL (88.9 nM)，这似乎与体外全血实验中STAT5磷酸化的IC50一致（124 nM，图3B）。这些发现进一步提示jak1 /3介导的STAT5磷酸化程度可能与AIA的发病机制相关。综上所述，这些数据表明，体外il -2诱导的STAT5磷酸化测定可能是一种有用的药效学标志物，全血测定中STAT5磷酸化的抑制作用可以预测培菲替尼在AIA模型中的作用[1]。 此外，在人全血中观察到il -2诱导的STAT5磷酸化，且培菲替尼浓度依赖性地抑制STAT5磷酸化，其IC50值与大鼠全血相似。这一结果表明，在大鼠和人之间，培菲替尼对STAT5的磷酸化模式不存在种间差异[1]。 |
| 酶活实验 |
激酶分析[1]
人类JAK1、2、3和TYK2激酶结构域是市售的，使用链霉亲和素包被的96孔板进行检测。反应混合物中含有15 mM Tris-HCl （pH 7.5）、0.01%吐温20、2 mM二硫苏糖醇、10 mM MgCl2、250 nM Biotin-Lyn-Substrate-2（用于JAK1、2和3）或Biotin-IRS1-Substrate（用于TYK2）和ATP（最终浓度为200 μM [JAK1]、10 μM [JAK2]、8 μM [JAK3]和4 μM [TYK2]）。将培菲替尼或托法替尼溶解在二甲亚砜中。通过添加激酶结构域启动反应，然后在室温下孵育1小时。使用磷酸酪氨酸特异性ELISA，使用酶标抗磷酸酪氨酸抗体，以生物素- lyn -底物-2或生物素- irs -底物的磷酸化速率来测量激酶活性。在ATP浓度为10 μM的条件下，对培菲替尼进行TYK2激酶检测。
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| 细胞实验 |
细胞增殖测定[1]
细胞类型：雄性 Lewis 大鼠的脾细胞 测试浓度： 0- 100 nM 孵育时间： 3 天 实验结果： 以浓度依赖性方式抑制 IL-2 诱导的 T 细胞增殖，IC50 为 10 nM。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 7周龄雌性Lewis大鼠，佐剂诱导关节炎（AIA）模型[1]
剂量： 1、3、10和30 mg/kg 给药途径： 口服，每日一次，持续24天 实验结果： 剂量为1 mg/kg或更高时，显著抑制爪肿胀，ED50值为2.7 mg/kg（95%置信区间：1.5–4.2 mg/kg）。剂量为10 mg/kg或更高时，显著降低骨破坏评分；剂量为30 mg/kg时，几乎完全改善爪肿胀和骨破坏评分。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
一项使用雌性SD大鼠进行为期4周的重复口服给药研究，以3 mg/kg剂量给予peficitinib，药代动力学数据显示，血浆峰浓度（Cmax）为367 ng/mL，AUC为834 ng·h/mL，谷浓度（Ctrough）为2.9 ng/mL（未发表数据）。结合本研究的药代动力学数据，在ED50时，Cmax估计为330 ng/mL，AUC为751 ng·h/mL，Ctrough为2.6 ng/mL。[1]
在我们研究持续输注效应时，测定了腹腔输注peficitinib的血浆浓度，并估计爪肿胀的EC50为29.0 ng/mL。因此，AUC 计算为 696 ng·h/mL (29.0 ng/mL × 24 h)，与口服 peficitinib 的暴露水平相似，尽管持续输注和口服给药的血浆浓度变化有所不同。这些结果表明，peficitinib 对 AIA 模型中爪肿胀的疗效取决于 AUC 而非 Cmax 或 Ctrough，这为临床给药方案的设计提供了潜在的重要见解。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
佩菲替尼已用于银屑病、溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎等疾病的治疗和基础科学研究、药效学、药物相互作用、溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎等的临床试验中。
Janus激酶（JAK）家族酪氨酸激酶与多种细胞因子受体相关。JAK1和JAK3在免疫反应中发挥着尤为重要的作用，抑制它们有望实现靶向免疫调节。近年来，多种口服JAK抑制剂已被开发用于治疗包括类风湿性关节炎（RA）在内的自身免疫性疾病。本研究探讨了一种新型化学合成JAK抑制剂——佩菲替尼（曾用名ASP015K）的药理作用。我们发现，佩菲替尼对JAK1和JAK3的抑制浓度（IC50）分别为3.9 nM和0.7 nM。体外实验表明，peficitinib 可抑制 IL-2 依赖性 T 细胞增殖，体外和离体实验也表明其可抑制 STAT5 磷酸化。此外，在佐剂诱导的大鼠关节炎模型中，通过预防性或治疗性口服给药方案，peficitinib 可剂量依赖性地抑制骨破坏和爪肿胀。持续腹腔输注 peficitinib 在该模型中也显示出疗效。腹腔输注 peficitinib 抑制爪肿胀 50% 时的浓度-时间曲线下面积 (AUC) 与口服给药抑制爪肿胀 50% 时的 AUC 暴露水平相似，这表明 AUC 可能对 peficitinib 的治疗效果具有重要意义。这些数据表明，peficitinib 具有口服治疗类风湿关节炎 (RA) 的潜力。[1] 总之，peficitinib 是一种新型的口服 JAK 抑制剂，在 AIA 大鼠模型中，无论采用预防性给药还是治疗性给药方案，均表现出剂量依赖性疗效。在该模型中，AUC（而非 Cmax 或 Ctrough）似乎是治疗疗效的基础。这一发现提示该化合物可能具有口服治疗 RA 的潜力，事实上，peficitinib 目前正处于用于此目的的临床开发阶段。此外，我们的研究结果表明，体外 IL-2 诱导的 STAT5 磷酸化检测可能作为药效学标志物，用于监测 peficitinib 的免疫反应。[1] |
| 分子式 |
C18H23CLN4O2
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|---|---|
| 分子量 |
362.853822946548
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| 精确质量 |
362.15
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| CAS号 |
1353219-06-3
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| 相关CAS号 |
Peficitinib;944118-01-8; Peficitinib hydrobromide;1353219-05-2; Peficitinib hydrochloride;1353219-06-3
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| PubChem CID |
67998252
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
104
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
525
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1[C@@H]2CC3(C[C@@H](C2NC4=C5C=CNC5=NC=C4C(=O)N)CC1C3)O.Cl
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| InChi Key |
UQAIDWNFPWQLOC-OGTXJUTESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H22N4O2.ClH/c19-16(23)13-8-21-17-12(1-2-20-17)15(13)22-14-10-3-9-4-11(14)7-18(24,5-9)6-10;/h1-2,8-11,14,24H,3-7H2,(H2,19,23)(H2,20,21,22);1H/t9?,10-,11+,14?,18?;
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| 化学名 |
4-[[(1S,3R)-5-hydroxy-2-adamantyl]amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide;hydrochloride
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| 别名 |
1353219-06-3; Peficitinib hydrochloride; SCHEMBL9990155; SCHEMBL9990157; SCHEMBL9990162; 4-[[(1S,3R)-5-hydroxy-2-adamantyl]amino]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide;hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7560 mL | 13.7798 mL | 27.5596 mL | |
| 5 mM | 0.5512 mL | 2.7560 mL | 5.5119 mL | |
| 10 mM | 0.2756 mL | 1.3780 mL | 2.7560 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03971253 | Recruiting | Drug: Peficitinib | Rheumatoid Arthritis (RA) | Astellas Pharma Inc | September 2, 2019 | |
| NCT04143477 | Completed | Drug: peficitinib | Healthy Volunteers | Astellas Pharma China, Inc. | December 5, 2019 | Phase 1 |
| NCT02531191 | Completed | Drug: peficitinib | Healthy Volunteers | Astellas Pharma Inc | June 21, 2015 | Phase 1 |
| NCT02111317 | Completed | Drug: ASP015K Drug: verapamil |
Healthy Subjects Pharmacokinetics of ASP015K |
Astellas Pharma Global Development, Inc. |
October 2013 | Phase 1 |
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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