| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
H3 receptor (histamine H3): in vitro human H3 Ki = 2.3 nM [1]
H3 receptor (rat): in vitro rat H3 Ki = 37 nM [1] PF-03654746 targets the histamine H3 receptor, a presynaptic G protein-coupled receptor that regulates the release of histamine and other neurotransmitters. As an antagonist, it blocks the receptor, preventing the auto-inhibitory feedback of histamine release. This leads to increased release of histamine, acetylcholine, noradrenaline, and dopamine, which are involved in cognition, arousal, and attention. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外结合亲和力：PF-03654746对人H3的Ki值为2.3 nM，对大鼠H3的Ki值为37 nM。[1]
血浆蛋白结合：在大鼠、非人灵长类动物和人血浆中的游离分数(fu,p)分别为70% ± 3.5%、70% ± 2.4%和66% ± 0.7%。在大鼠脑匀浆中的游离分数(fu,b)为70% ± 0.7%。[1] 渗透性和转运体评估：PF-03654746的MDCK-MDR1外排比率(ER)为1.1，小鼠BCRP ER为1.6，且具有较高的被动渗透性(Papp AB = 17 × 10⁻⁶ cm/s²)。 [1]体外实验表明，PF-03654746 是一种强效且选择性的 H3 受体拮抗剂。它对 H3 受体具有高亲和力，并且对其他组胺受体和其他靶点具有选择性。在功能性实验中，它能增加神经元制备物中组胺和其他神经递质的释放。其作用与 H3 受体阻断一致。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠中：皮下注射（1 或 3.2 mg/kg）后，PF-03654746 达到净血脑屏障平衡，平均脑组织 (Cb,u) 与脑脊液 (CCSF) 的比值分别为 2.11、0.95 和 2.2。[1] 在非人灵长类动物中：使用 [11C]GSK189254 进行 PET 成像测定 H3 受体占有率，得到基于脑脊液的 IC50 值为 0.99 nM（经 NTCO 校正）。使用大鼠的脑组织 (Cb,u) 与脑脊液 (Cp,u) 的比值 (2.11)，计算得到的游离脑组织 nIC50 值为 2.1 nM，与人体外 Ki 值 (2.3 nM) 高度相关。 [1]
在人体中：PET衍生的H3受体占有率显示Cp,u的IC50为0.313 nM。应用大鼠Cb,u:Cp,u (2.11)，得到人体nIC50为0.66 nM。[1] 脑脊液渗透性：大鼠CCSF:Cp,u = 0.95，非人灵长类动物CCSF:Cp,u = 0.94，人体CCSF:Cp,u = 0.86。[1] 在体内，PF-03654746已在临床试验中针对多种适应症进行了研究，包括注意力缺陷多动障碍（ADHD）、图雷特综合征、过敏性鼻炎、发作性睡病和精神分裂症。它能减轻过敏原引起的鼻部症状，提示其具有治疗过敏性鼻炎的潜力。它还能改善阿尔茨海默病模型的认知功能。然而，其临床开发可能已经终止。 |
| 酶活实验 |
PF-03654746 的体外 H3 受体结合实验采用表达重组人 H3 受体的细胞膜制备物进行。放射性配体结合实验采用 [³H]-N-α-甲基组胺或其他合适的示踪剂。将细胞膜与不同浓度的 PF-03654746 孵育，并通过过滤分离结合的和游离的配体。Ki 值由竞争性结合曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
MDCK-MDR1 外排测定：在过表达人 MDR1 (P-gp) 的 MDCK 细胞中测试了 PF-03654746，以确定其外排比率 (ER = 1.1)。[1]
小鼠 BCRP 外排测定：在过表达小鼠 Bcrp1 的细胞中测试了 PF-03654746，结果为 ER = 1.6。[1] 渗透性测定：在对照 LLC-PK1 细胞中测量了表观渗透性 (Papp AB)，结果 > 17 × 10⁻⁶ cm/s²。[1] PF-03654746 的体外细胞测定采用表达重组 H3 受体的细胞进行。将细胞培养在合适的培养基中，并用不同浓度的 PF-03654746 处理。受体激活通过测量福斯克林刺激的 cAMP 积累的抑制情况来评估。EC₅₀ 或 IC₅₀ 值由剂量反应曲线计算得出。 |
| 动物实验 |
大鼠药代动力学研究：雄性Sprague-Dawley大鼠（每剂量每时间点n=4）皮下注射PF-03654746，剂量为1或3.2 mg/kg。分别于给药后0.5、1、2和4小时采集血液、脑脊液和脑组织。脑组织样本用三倍体积的水匀浆。采用LC-MS/MS分析血浆、脑匀浆和脑脊液。[1]
非人灵长类动物药代动力学和PET研究：雄性食蟹猴（n=5）静脉注射PF-03654746，剂量为0.167或0.5 mg/kg。采集血液和脑脊液长达30小时。在PET成像实验中，恒河猴（n=3）在4小时内以0.25、0.7、2.0和7.0 μg/kg/h的速率静脉输注PF-03654746。[11C]GSK189254以1分钟输注的方式给药（2.64±0.97 mCi）。使用HRRT扫描仪进行动态PET扫描（120-150分钟）。采集动脉血和静脉血样本，用于测定血浆输入函数和药物浓度。使用经NTCO校正的Cunningham占有率图计算占有率。[1] 人体研究：健康志愿者（n=14）每日口服一次PF-03654746 3 mg，持续12天。在第12天，从给药前到给药后6小时连续采集脑脊液和血液样本。脑脊液经速冻后分离血清。人体PET成像结果已另行报道（Gallezot等人，2016）。[1] PF-03654746的体内动物研究在认知障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和过敏性鼻炎的啮齿动物模型中进行。该化合物通过口服或腹腔注射给药。认知功能通过行为学测试进行评估。在过敏性鼻炎模型中，过敏原激发后评估鼻部症状。脑内神经递质水平通过微透析法测定。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠：皮下注射（1 或 3.2 mg/kg）后，PF-03654746 在血浆、脑组织和脑脊液中均表现出快速吸收（tmax 0.25 h）和快速消除（t1/2 0.5-0.6 h）。剂量-暴露量呈线性关系。[1]
非人灵长类动物：静脉推注（0.167 或 0.5 mg/kg）后，PF-03654746 在血浆和脑脊液中的 t1/2 为 0.5 h。[1] 人体：多次口服（1.25 至 12 mg，每日一次，持续 14 天）后，PF-03654746 的血浆 tmax 为 3±0.5 h，t1/2 为 13.6±2.9 h，CL/F 为 4.0±0.3 mL/min/kg。每日一次（QD）服用 3 mg，持续 12 天后，血浆和脑脊液的浓度曲线平行，达峰时间（tmax）分别为 3 小时和 4 小时。[1] PF-03654746 的特定药代动力学特性，例如半衰期和口服生物利用度，已在临床前和临床研究中得到表征。作为一种分子量为 322.4 g/mol 的小分子，预计其具有良好的口服生物利用度和较高的脑渗透性。其药代动力学特征支持每日一次或两次给药方案。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PF-03654746 通常耐受性良好。常见不良反应可能包括头痛、嗜睡和胃肠道不适。作为一种研究化合物，它仅供实验室使用，不得用于已批准的临床试验之外的人体治疗用途。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。
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| 参考文献 |
Xenobiotica.2017 Feb;47(2):119-126.
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| 其他信息 |
PF-03654746 已被研究用于治疗发作性睡病、精神分裂症、图雷特综合征和白天过度嗜睡。
PF-03654746 是一种组胺 H3 受体拮抗剂，在大鼠体内表现出净血脑屏障平衡（Cb,u:Cp,u = 2.11），且不是 P-gp 或 BCRP 的底物。在非人灵长类动物和人类中进行的 PET 受体占有率研究可以定量估计游离脑浓度。综合参数 nIC50（计算方法为大鼠 Cb,u:Cp,u × Cp,u IC50）给出的值（非人灵长类动物为 2.1 nM，人类为 0.66 nM）与人类体外 Ki 值（2.3 nM）相关，支持将大鼠来源的脑分配情况推广到更高级的物种。 [1] PF-03654746 是一种强效且选择性的组胺 H3 受体拮抗剂。它具有较高的脑渗透性，已在针对注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、图雷特综合征、过敏性鼻炎和其他适应症的临床试验中进行过研究。它可以减轻过敏原引起的鼻部症状。本产品仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C18H24N2OF2
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|---|---|
| 分子量 |
322.39276
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| 精确质量 |
322.186
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| CAS号 |
935840-31-6
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| 相关CAS号 |
PF-03654746 Tosylate;1039399-17-1
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| PubChem CID |
16119086
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.91
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| tPSA |
35.83
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
419
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CCNC([C@H]1C[C@](C2=CC(F)=C(CN3CCCC3)C=C2)(F)C1)=O
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| InChi Key |
SXMBKHYDZOCBMT-PPUGGXLSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H24F2N2O/c1-2-21-17(23)14-10-18(20,11-14)15-6-5-13(16(19)9-15)12-22-7-3-4-8-22/h5-6,9,14H,2-4,7-8,10-12H2,1H3,(H,21,23)/t14-,18-
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| 化学名 |
(1R,3R)-N-Ethyl-3-fluoro-3-(3-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)cyclobutane-1-carboxamide
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| 别名 |
PF-03654746; PF 03654746; PF03654746.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1018 mL | 15.5092 mL | 31.0183 mL | |
| 5 mM | 0.6204 mL | 3.1018 mL | 6.2037 mL | |
| 10 mM | 0.3102 mL | 1.5509 mL | 3.1018 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
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