| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Pan-Janus kinase (JAK) inhibitor. IC50 values at 1 mM ATP: JAK1 0.8 nM, JAK2 7.9 nM, JAK3 16.7 nM, TYK2 15.3 nM [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性： 在人全血实验中，PF-06263276抑制多种细胞因子诱导的STAT磷酸化：IFNα (JAK1/TYK2) IC50 = 0.62 μM（游离IC50 = 0.62 nM），IL-23 (JAK2/TYK2) IC50 = 4.2 μM（游离IC50 = 4.2 nM），IL-4 (JAK1/JAK3) IC50 = 1.8 μM（游离IC50 = 1.8 nM），IL-6 (JAK1/JAK2) IC50 = 2.1 μM（游离IC50 = 2.1 nM），GM-CSF (JAK2/JAK2) IC50 = 5.2 μM（游离IC50 = 5.2 nM）。游离IC50值根据血浆蛋白结合率计算（游离分数=0.001）[1]。
在PBMC细胞洗脱实验中，PF-06263276显示出长效作用，T1/2为9小时。该化合物抑制IL-2诱导的PBMC中IFNγ释放，IC50为47.9 nM [1]。 在36种激酶的激酶选择性面板中，在1 μM浓度下（该浓度显著超过1 mM ATP条件下JAK细胞和酶学IC50值），仅JAK3被抑制>85%，显示出对非JAK激酶的良好选择性 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
体内活性： 在IL-6诱导的肺部pSTAT3反应（由JAK1/JAK2介导）的小鼠气管内药效模型中，PF-06263276引起剂量相关的IL-6诱导的肺pSTAT3升高的抑制，ED50约为3 μg/只动物 [1]。
在IL-23诱导的炎症（银屑病模型）的小鼠耳部皮肤模型中，局部应用4%的PF-06263276溶液，在多次IL-23注射后11天内显著减少耳部肿胀48%。治疗小鼠的肿胀小于50 μm，而对照小鼠通常肿胀超过100 μm [1]。 气管内给药后，PF-06263276（10 μg及以上）在IL-6刺激后100%抑制肺中STAT3的磷酸化。相反，10 μg剂量在离体GM-CSF刺激后对血液中STAT5磷酸化无抑制作用，而100 μg剂量导致低于50%的抑制，证明肺部的疗效显著高于血液（器官靶向JAK抑制）[1]。 气管内给予PF-06263276 10 μg（ED80剂量）或100 μg后，小鼠肺中JAK1占有率在给药后4小时仍保持显著的目标占有率 [1]。 |
| 酶活实验 |
酶学实验： JAK酶活性测定使用Caliper微流体迁移率变化测定法，在1 mM ATP浓度下测量对合适JAK酶磷酸化肽底物的抑制。IC50值代表至少三次测定的几何平均值 [1]。
激酶选择性分析针对36种激酶的面板进行，在ATP Km浓度下使用1 μM化合物浓度。生成显示抑制百分比的热图 [1]。 |
| 细胞实验 |
细胞实验： 对于PBMC中的细胞效力，测量了IL-2刺激后干扰素γ释放的抑制。IC50值代表至少三次测定的几何平均值 [1]。
对于细胞作用持续时间研究，PBMC与化合物孵育1小时（浓度为IC50的10倍），广泛洗涤，然后监测随时间推移细胞对IL-2刺激的pSTAT5反应的恢复 [1]。 对于人全血测定，测量特定白细胞亚群中由细胞因子诱导的STAT磷酸化的抑制。确定IC50值，并通过考虑血浆蛋白结合率（血浆中游离分数=0.001）计算游离IC50值 [1]。 |
| 动物实验 |
对于小鼠气管内药效模型，PF-06263276以溶液形式通过气管内途径给药。通过气管内给予IL-6诱导肺部pSTAT3反应。测量肺pSTAT3水平。ED50计算为约3 μg/只动物 [1]。
对于小鼠耳部皮肤模型，将4%的PF-06263276溶液（含丙二醇30%、聚乙二醇400 30%、二甲基异山梨醇10%、甘油25.9%、BHA 0.1%）局部涂抹于小鼠耳部。向耳内注射IL-23以诱导炎症。在11天内测量耳部肿胀 [1]。 对于JAK1占有率研究，PF-06263276以10 μg或100 μg通过气管内给药。在给药后不同时间点测量小鼠肺中的靶点占有率 [1]。 对于探索性毒理学研究，在大鼠和犬中进行了7天静脉注射毒理学研究，以评估全身暴露相关的风险 [1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
PF-06263276的cLogP为4.4，log D为3.9（通过摇瓶法测定）。分子量为566 Da，拓扑极性表面积为126 Ų。该化合物含有一个弱碱性咪唑基团（pKa = 4.5）和一个弱酸性氟酚基团（pKa = 8.7）[1]。
在人肝细胞体外孵育后，主要代谢物通过直接葡萄糖醛酸化和P450代谢产生。酚类结合代谢物预计不显示JAK抑制活性。这种代谢谱在大鼠和犬的体外肝细胞和微粒体代谢研究中一致 [1]。 在大鼠体内的药代动力学性质：静脉注射剂量0.5 mg/kg，CL = 48 mL/min/kg，CLunbound > 48000 mL/min/kg，Vss = 0.8 L/kg，终末T1/2 = 2.1小时，口服生物利用度<5%。在犬中：静脉注射剂量0.1 mg/kg（30分钟输注），CL = 18 mL/min/kg，CLunbound > 18000 mL/min/kg，Vss = 1.0 L/kg，终末T1/2 = 2.0小时。血浆蛋白结合率≥99.9%（游离分数=0.001）[1]。 基于人体外数据和大鼠及犬体内PK数据，预测该化合物在人体内通过葡萄糖醛酸化和CYP3A4代谢清除，由于高未结合清除率，吸入或皮肤给药后循环中的未结合母体药物水平较低。由于预测的口服吸收可忽略不计，且动物PK研究中未观察到循环代谢物，认为人体中活性代谢物显著循环的风险较低 [1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PF-06263276在10 μM浓度下对受体、转运体、酶和离子通道面板进行筛选。对少数靶点观察到大于50%的抑制：5-HT7、Ab1激酶、乙酰胆碱酯酶、α2B肾上腺素能受体、AurA/Aur2激酶、KDR激酶、Lck激酶和Na⁺通道（位点2）。这些活性是在预计临床最大肺部剂量（200 μg）下预测游离全身血浆暴露量100倍以上的倍数下观察到的，因此在临床相关暴露量下预计不会产生后果。该化合物在1 μM浓度下对hERG钾电流无影响（<1%抑制）[1]。
在小鼠Aδ纤维感觉神经制备物中，PF-06263276的给药剂量高达2 mg（溶于400 μL胶束溶媒），未检测到神经激活，表明咳嗽效应风险低 [1]。 在大鼠和犬的7天静脉注射探索性毒理学研究中，未观察到与受试物相关的不良发现。基于预测的200 μg人体临床肺部剂量暴露，大鼠总血浆AUC达到了36倍安全窗口，犬血浆AUC达到了55倍安全窗口。BioLum Ames细菌诱变试验显示，无论有无代谢活化，均无遗传毒性证据。CHO体外微核试验也未显示遗传毒性。来自大鼠7天静脉注射研究的外周血微核评估显示无遗传毒性证据 [1]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PF-06263276是一种强效泛JAK抑制剂，与JAK2结合呈1.5型结合模式，经X射线共晶结构证实。该化合物设计用于吸入或局部给药，以治疗肺部（如COPD）和皮肤（如轻中度银屑病）炎症性疾病，同时避免全身性JAK抑制。它具有长的细胞作用持续时间（PBMC洗脱实验中T1/2 = 9小时）[1]。
该化合物具有结晶固体形式，吸湿性非常低，在室温和40°C、75%相对湿度下化学稳定长达6周。它可耐受气流粉碎，提供呼吸范围内（~2 μm）粒径规则的材料，与乳糖混合后化学和物理稳定长达4周，证明其适用于干粉吸入装置。它也可配制为4%的溶液用于局部皮肤应用的基础制剂 [1]。 该化合物被提名为COPD吸入疗法和银屑病局部疗法的开发候选药物 [1]。 |
| 分子式 |
C31H31FN8O2
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|---|---|
| 分子量 |
566.6286
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| 精确质量 |
566.255
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| 元素分析 |
C, 65.71; H, 5.51; F, 3.35; N, 19.78; O, 5.65
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| CAS号 |
1421502-62-6
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| PubChem CID |
135567296
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
127
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
941
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1=C(C([H])=C(C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=C1[H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])N([H])N=C2C1=NC2=C(C([H])([H])N(C(C3=C([H])N=C(C([H])=N3)N3C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C3([H])[H])=O)C([H])([H])C2([H])[H])N1[H])O[H]
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| InChi Key |
XDJGNPSZQSWJCV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H31FN8O2/c1-2-18-13-27(41)22(32)14-21(18)19-6-7-20-24(12-19)37-38-29(20)30-35-23-8-11-40(17-26(23)36-30)31(42)25-15-34-28(16-33-25)39-9-4-3-5-10-39/h6-7,12-16,41H,2-5,8-11,17H2,1H3,(H,35,36)(H,37,38)
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| 化学名 |
(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-3,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)(5-(piperidin-1-yl)pyrazin-2-yl)methanone
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| 别名 |
PF-06263276; PF-6263276; PF 6263276; PF-06263,276; 1421502-62-6; 86YZ7HCC8V; (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-6,7-dihydro-3H-imidazo(4,5-C)pyridin-5(4H)-yl)(5-(piperidin-1-yl)pyrazin-2-yl)methanone; Methanone, (2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-3,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo(4,5-C)pyridin-5-yl)(5-(1-piperidinyl)-2-pyrazinyl)-; PF 06263276; PF06263276; PF6263276.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~33.33 mg/mL (~58.82 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7648 mL | 8.8241 mL | 17.6482 mL | |
| 5 mM | 0.3530 mL | 1.7648 mL | 3.5296 mL | |
| 10 mM | 0.1765 mL | 0.8824 mL | 1.7648 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
THZ1-R
沙罗拉纳
盐酸齐帕特罗
seco-雷帕霉素钠
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COA
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