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PF-06273340

别名: PF-06273340; PF 06273340; PF06273340; PF-6273340; PF 6273340; PF6273340 N-[5-[[2-Amino-7-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl]-3-pyridinyl]-5-chloro-2-pyridineacetamide
目录号: V2756 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
PF-06273340 是一种有效、选择性和耐受性良好的 pan-Trk 抑制剂，对 TrkA、TrkB、Trk C 的 IC50 分别为 6、4、3 nM。
PF-06273340 CAS号: 1402438-74-7
产品类别: Trk receptor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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10mg
25mg
50mg
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

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MSDS
产品说明书
产品描述
PF-06273340 是一种有效、选择性和耐受性良好的 pan-Trk 抑制剂，对 TrkA、TrkB、Trk C 的 IC50 分别为 6、4、3 nM。它在一系列体外安全性测定中进行了分析，显示在 THLE 或 HepG2 细胞系中几乎没有细胞毒性，IC50 分别 > 42 μM 和 >300 μM。在一个广泛的面板中，除了 COX-1 (IC50 = 2.7 μM) 和多巴胺转运蛋白测定 (Ki = 5.2 μM) 和 PDE 4D、5A、7B、8B 和 11 (54− 10 μM 时抑制率为 89%）。 PF-06273340 在包含 309 种激酶的 Invitrogen 宽激酶组中进行筛选，在 1 μM 浓度下测试时，所有激酶均被抑制 <40%，但以下除外：MUSK (IC50 53 nM)、FLT-3 (IC50 395 nM)、IRAK1 ( IC50 2.5 μM）、MKK（1 μM 时为 90%）和 DDR1（1 μM 时为 60%）。
生物活性&实验参考方法
靶点
TrkC (IC50 = 3 nM); TrkB (IC50 = 4 nM); TrkA (IC50 = 6 nM)
体外研究 (In Vitro)
体外活性：PF-06273340 是一种有效的 pan-Trk 抑制剂，具有出色的 LipE 特性。它在一系列体外安全性测定中进行了分析，显示在 THLE 或 HepG2 细胞系中几乎没有细胞毒性（IC50 分别 > 42 μM 和 >300 μM）。在这个广泛的面板中，除了 COX-1 (IC50 = 2.7 μM) 和多巴胺转运蛋白测定 (Ki = 5.2 μM) 和 PDE 4D、5A、7B、8B 和 11 (54− 10 μM 时抑制率为 89%）。 PF-06273340 在包含 309 种激酶的 Invitrogen 宽激酶组中进行筛选，在 1 μM 浓度下测试时，所有激酶均被抑制 <40%，但以下除外：MUSK (IC50 53 nM)、FLT-3 (IC50 395 nM)、IRAK1 ( IC50 2.5 μM)、MKK (90% @ 1 μM) 和 DDR1 (60% @ 1 μM)。激酶测定：PF-06273340 是一种有效、选择性和耐受性良好的 pan-Trk 抑制剂，对 TrkA、TrkB、Trk C 的 IC50 分别为 6、4、3 nM。 TPX-0005 通过强烈抑制 EML4-ALK (IC50 13 nM) 和 SRC 底物桩蛋白 (IC50 107 nM) 的磷酸化，有效克服了这种主要耐药性（细胞增殖测定中 IC50 100 nM）。 PX-0005 在伤口愈合试验中抑制 H2228 细胞迁移，其活性与萨拉卡替尼相似。 PF-06273340 在包含 309 种激酶的 Invitrogen 宽激酶组中进行筛选，在 1 μM 浓度下测试时，所有激酶均被抑制 <40%，但以下除外：MUSK (IC50 53 nM)、FLT-3 (IC50 395 nM)、IRAK1 ( IC50 2.5 μM）、MKK（1 μM 时为 90%）和 DDR1（1 μM 时为 60%）。细胞测定：PF-06273340 在一系列体外安全测定中进行了分析，在 THLE 或 HepG2 细胞系中几乎没有细胞毒性，IC50 分别 > 42 μM 和 >300 μM。在一个广泛的面板中，除了 COX-1 (IC50 = 2.7 μM) 和多巴胺转运蛋白测定 (Ki = 5.2 μM) 和 PDE 4D、5A、7B、8B 和 11 (54− 10 μM 时抑制率为 89%）。
体内研究 (In Vivo)
在大鼠中，从 150 mg/kg/天起观察到白细胞计数减少。在剂量≥250 mg/kg时，观察到体重增加和食物消耗增加，这种效应可以合理化为由TrkB的中枢抑制介导，已知TrkB的激动剂在啮齿类动物中具有厌食性。显微镜下观察到肝脏的适应性变化，肝脏重量增加≥250 mg/kg，胆固醇增加1000 mg/kg。总体而言，PF-06273340 在高达 1000 mg/kg/天的剂量下具有良好的耐受性，其中血浆暴露（未结合的 Cavg）约为 400×TrkA IC50。
酶活实验
PF-06273340 是一种有效的、耐受性良好的 pan-Trk 抑制剂，对 TrkA、TrkB 和 Trk C 的 IC50 值分别为 6、4 和 3 nM。 TPX-0005 通过强烈抑制 SRC 底物桩蛋白 (IC50 107 nM) 和 EML4-ALK (IC50 13 nM) 磷酸化，成功克服了这种主要耐药性（细胞增殖测定中 IC50 100 nM）。在伤口愈合试验中，PX-0005 抑制 H2228 细胞迁移，其活性与 saracatinib 相当。 Invitrogen 宽激酶面板包含 309 种激酶，用于筛选 PF-06273340。其中，除 MUSK（IC50 53 nM）、FLT-3（IC50 395 nM）、IRAK1（IC50 2.5 μM）、MKK（1 μM 抑制率为 90%）外，所有这些在 1 μM 时均被抑制不到 40%。和 DDR1（1 μM 时为 60%）。
细胞实验
PF-06273340 经过多项体外安全性测试，显示在 HepG2 或 THLE 细胞系中具有最小的细胞毒性（IC50 分别 > 300 μM 和 > 42 μM）。除 COX-1 (IC50 = 2.7 μM)、多巴胺转运蛋白测试 (Ki = 5.2 μM) 和 PDE 4D、5A、7B、8B 和11（10 μM 时抑制 54−89%）。
动物实验
雄性SD大鼠
0.25、2.5和25 mg/kg
口服给药
参考文献

[1]. The Discovery of a Potent, Selective, and Peripherally Restricted Pan-Trk Inhibitor (PF-06273340) for the Treatment of Pain.
其他信息
PF 06273340 正在临床试验 NCT01934738 中进行研究（一项评估 PF-06273340 在两个年龄组的健康受试者中多次口服剂量的安全性、耐受性和血浆浓度时间进程的研究，年龄分别为 18-55 岁（第 1 组）和 56-75 岁（第 2 组））。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H22CLN7O3
分子量
479.92
精确质量
479.147
元素分析
C, 57.56; H, 4.62; Cl, 7.39; N, 20.43; O, 10.00
CAS号
1402438-74-7
相关CAS号
1402438-74-7
PubChem CID
66571548
外观&性状
Off-white to yellow to brown
密度
1.5±0.1 g/cm3
折射率
1.711
LogP
0.92
tPSA
149
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
34
分子复杂度/Complexity
741
定义原子立体中心数目
0
SMILES
C1(CC(NC2=CC(C(C3C4=CN=C(N)N=C4N(C(C)(C)CO)C=3)=O)=CN=C2)=O)=NC=C(Cl)C=C1
InChi Key
BPIWZDNVMQQBQX-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H22ClN7O3/c1-23(2,12-32)31-11-18(17-10-28-22(25)30-21(17)31)20(34)13-5-16(9-26-7-13)29-19(33)6-15-4-3-14(24)8-27-15/h3-5,7-11,32H,6,12H2,1-2H3,(H,29,33)(H2,25,28,30)
化学名
N-[5-[2-amino-7-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]pyridin-3-yl]-2-(5-chloropyridin-2-yl)acetamide
别名
PF-06273340; PF 06273340; PF06273340; PF-6273340; PF 6273340; PF6273340
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~95 mg/mL (~197.9 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:1 mg/mL (2.08 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0837 mL 10.4184 mL 20.8368 mL
5 mM 0.4167 mL 2.0837 mL 4.1674 mL
10 mM 0.2084 mL 1.0418 mL 2.0837 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT01601834 Completed Drug: PF-06273340 or Placebo PAIN Pfizer May 2012 Phase 1
NCT01706796 Completed Drug: PF-06273340 Healthy Pfizer November 2012 Phase 1
NCT02260947 Completed Drug: PF-06273340 Healthy Pfizer October 2014 Phase 1
NCT01934738 Completed Drug: PF-06273340
Drug: Placebo		 Healthy Pfizer October 2013 Phase 1
生物数据图片
  • PF-06273340
    Hydrogen bond interactions of 2-aminopyrrolopyrimidine group with the TrkA hinge binding region (blue)2016 Nov 23;59(22):10084-10099

  • PF-06273340
    Schematic illustration of orally administered drug absorption across the intestinal epithelium and distribution across the brain vascular endothelium2016 Nov 23;59(22):10084-10099

  • PF-06273340
    Neurotrophins NGF, BDNF, NT-3, NT-4/5, and their receptors TrkA, TrkB, and TrkC.2016 Nov 23;59(22):10084-10099
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