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PI3K/mTOR Inhibitor-2

别名: PI3K/mTOR Inhibitor-2; LUN-42589; LUN 42589; LUN42589
目录号: V4988 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
PI3K/mTOR Inhibitor-2 是一种新型、有效的双重泛 PI3K/mTOR 抑制剂，具有抗肿瘤活性，PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的 IC50 值为 3.4/34/16/1 nM，TOR 的 IC50 值为 4.7 nM。
PI3K/mTOR Inhibitor-2 CAS号: 1848242-58-9
产品类别: PI3K
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
PI3K/mTOR抑制剂-2是一种新型高效的双重泛PI3K/mTOR抑制剂，具有抗肿瘤活性，对PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ的IC50值分别为3.4/34/16/1 nM，对mTOR的IC50值为4.7 nM。PI3K/mTOR抑制剂-2对PI3K和mTOR均表现出高酶活性，在细胞实验中能有效抑制Akt和p70s6k的磷酸化，并具有良好的药代动力学特征。此外，PI3K/mTOR抑制剂-2在PC-3M肿瘤异种移植模型中也展现了体内疗效。


PI3K/mTOR抑制剂-2（CAS号：1848242-58-9）是一种吡啶并嘧啶酮衍生物（本文中的化合物31：N-(5-(3-氯-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺)，被鉴定为一种强效且口服有效的PI3K和mTOR双重抑制剂。它对PI3Kα/β/δ/γ和mTOR均表现出高酶活性，能有效抑制MCF-7细胞中Akt和p70s6k的磷酸化，具有良好的小鼠药代动力学特征，并在PC-3M肿瘤异种移植模型中展现了体内疗效。[1]
生物活性&实验参考方法
靶点
PI3Kα (IC50 = 3.4 nM); PI3Kβ (IC50 = 34 nM); PI3Kδ (IC50 = 16 nM); PI3Kγ (IC50 = 1 nM); mTOR (IC50 = 4.7 nM)
PI3Kα (IC50 = 3.4 nM)
PI3Kβ (IC50 = 34 nM)
PI3Kδ (IC50 = 16 nM)
PI3Kγ (IC50 = 1 nM)
mTOR (IC50 = 4.7 nM)
All enzyme IC50 values were determined using HTRF assays. [1]
体外研究 (In Vitro)
PI3K/mTOR抑制剂-2（化合物31）对MCF-7细胞中的p-AKT和p-p70s6k的抑制IC50值分别为11.6 nM和89.2 nM[1]。
在MCF-7细胞（人乳腺癌细胞）中，PI3K/mTOR抑制剂-2（CAS号：1848242-58-9）（化合物31）能有效抑制Akt（S473）的磷酸化（IC50值为11.6 nM）和p70s6k（T389）的磷酸化（IC50值为89.2 nM）（ADP-Glo法，孵育4小时后）。[1]
在MCF-7细胞中，浓度为1 μM的化合物31对pAKT的抑制率达93%。 [1]化合物31对所有四种PI3K亚型和mTOR均表现出强烈的酶抑制作用，如上所述。[1]化合物31与化合物4进行了比较；两者均显示出较高的血浆蛋白结合率（在人、大鼠和小鼠中均>99%；具体数值：化合物31在人、大鼠和小鼠中的结合率分别为99.5%、99.2%和99.5%）。[1]
体内研究 (In Vivo)
在裸鼠PC-3M（前列腺癌）异种移植模型中，PI3K/mTOR抑制剂-2（CAS号：1848242-58-9）（化合物31）以1、3和10 mg/kg的剂量每日一次口服给药，持续21天（每组n=10）。该化合物表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用，在10 mg/kg每日一次的剂量下观察到显著疗效。所有剂量下均未观察到明显的体重减轻，表明该化合物具有良好的耐受性。[1]
酶活实验
酶活性测定（HTRF）：采用均相时间分辨荧光（HTRF）法测定PI3Kα/β/δ/γ和mTOR酶活性，并确定IC50值。文中未提供更多实验步骤细节。[1]
基于细胞的磷酸化测定（ADP-Glo）：将MCF-7细胞与化合物孵育4小时后，采用ADP-Glo法测定磷酸化Akt（S473）和p70s6k（T389）的水平，以确定IC50值。[1]
细胞实验
MCF-7细胞培养和处理（引自[1]）：采用MCF-7人乳腺癌细胞进行细胞实验。将细胞与浓度为1 μM的测试化合物孵育，用于测定pAKT抑制率；或与不同浓度的测试化合物孵育，用于测定IC50值。孵育4小时后，采用ADP-Glo法测定pAKT和p-p70s6k的水平。[1]
动物实验
裸鼠异种移植研究（引自[1]）：将携带PC-3M皮下肿瘤的雌性裸鼠分别以1、3和10 mg/kg的剂量，每日一次口服化合物31，连续21天。制剂：10% DMSO/80% PEG400/10% H2O。每周测量两次肿瘤体积和体重。评估肿瘤生长抑制情况。[1]
小鼠药代动力学研究（引自[1]）：雄性小鼠分别接受1 mg/kg的静脉注射（iv）和3 mg/kg的口服（po）化合物31。静脉注射制剂：10% DMSO/80% PEG400/10% H2O；口服制剂：同上。在不同时间点采集血样，分析血浆中化合物浓度。采用非房室模型分析计算药代动力学参数。[1]
药代性质 (ADME/PK)
PI3K/mTOR抑制剂-2（CAS号：1848242-58-9）（化合物31）的小鼠药代动力学：
静脉注射（1 mg/kg）：清除率（Cl）= 1.4 mL/min/kg；分布容积（Vd）= 0.472 L/kg；末端半衰期（t1/2）= 3 h；AUC0 = 11883 ng·h/mL。
口服（3 mg/kg）：Cmax = 5450 ng/mL；Tmax = 2.67 h；AUC0 = 38568 ng·h/mL；口服生物利用度（F%）= 108%。
血浆蛋白结合率（PPB）：人99.5%，大鼠99.2%，小鼠99.5%。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在小鼠接受化合物 31 治疗（剂量高达 10 mg/kg qd，持续 21 天）后，未观察到明显的体重减轻，表明该化合物具有良好的耐受性。本文未报告其他毒性数据（例如，LD50、组织病理学）。[1]
参考文献

[1]. Discovery of Pyridopyrimidinones as Potent and Orally Active Dual Inhibitors of PI3K/mTOR. ACS Med Chem Lett. 2018 Feb 27;9(3):256-261.
其他信息
PI3K/mTOR抑制剂-2（CAS号：1848242-58-9）（化合物31）是一种基于吡啶并嘧啶酮的双重PI3K/mTOR抑制剂，通过基于结构的药物设计开发。它对所有I类PI3K亚型和mTOR均表现出强效的体外活性，对PI3K/AKT/mTOR通路具有显著的细胞抑制作用，具有良好的药代动力学特性（低清除率、高口服生物利用度、长半衰期），并在PC-3M异种移植模型中显示出体内疗效。该化合物的结构与GSK2126458相关，但其铰链结合骨架更为简化。目前尚无临床试验或FDA信息。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H13CLF2N4O4S
分子量
478.8564
精确质量
478.031
元素分析
C, 50.17; H, 2.74; Cl, 7.40; F, 7.93; N, 11.70; O, 13.36; S, 6.70
CAS号
1848242-58-9
相关CAS号
1848242-58-9
PubChem CID
118616775
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
LogP
2.1
tPSA
109
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
994
定义原子立体中心数目
0
SMILES
COC1=C(C=C(C=N1)C2=CN3C(=NC=C(C3=O)Cl)C=C2)NS(=O)(=O)C4=C(C=C(C=C4)F)F
InChi Key
LQTYGHZRBUVRMR-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H13ClF2N4O4S/c1-31-19-16(26-32(29,30)17-4-3-13(22)7-15(17)23)6-12(8-25-19)11-2-5-18-24-9-14(21)20(28)27(18)10-11/h2-10,26H,1H3
化学名
N-(5-(3-chloro-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide
别名
PI3K/mTOR Inhibitor-2; LUN-42589; LUN 42589; LUN42589
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 8.33~96mg/mL (17.4~200.5mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0883 mL 10.4415 mL 20.8829 mL
5 mM 0.4177 mL 2.0883 mL 4.1766 mL
10 mM 0.2088 mL 1.0441 mL 2.0883 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • PI3K/mTOR Inhibitor-2


    Modeled structures of compound31with PI3Kα and mTOR.2018 Feb 27;9(3):256-261.

  • PI3K/mTOR Inhibitor-2


    PC-3M xenograft model tumor growth curve and body weight change (%).2018 Feb 27;9(3):256-261.

  • PI3K/mTOR Inhibitor-2


    Modeled structure of compound4with PI3Kα.

    PI3K/mTOR Inhibitor-2

    Inhibition of pAKT in MCF-7 cell at 1 μM concentration.2018 Feb 27;9(3):256-261.

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