| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Triapine targets the M2 subunit of ribonucleotide reductase (RR) , specifically the hRRM2 and p53R2 isoforms. No specific IC50, Ki, or EC50 values are reported in this clinical study. [1]
The primary target of Triapine is the M2 subunit of ribonucleotide reductase (RNR). RNR is a heterodimeric enzyme composed of RR M1 and RR M2 subunits, catalyzing the rate-limiting step in the conversion of ribonucleoside diphosphates to deoxyribonucleoside diphosphates, essential for DNA synthesis and repair. Triapine is a potent iron chelator that binds the iron (Fe²⁺) at the active site of the RR M2 subunit, quenching the tyrosyl radical required for enzymatic activity and leading to enzyme inactivation. Beyond direct RNR inhibition, Triapine exerts its anti-tumor effects by disrupting homologous recombination repair (HRR): it inhibits CDK activity and activates Chk1, blocking CtIP phosphorylation induced by olaparib or etoposide, thereby disrupting BRCA1-MRN complex interaction and Rad51 focus formation, ultimately impairing DNA double-strand break repair and sensitizing tumor cells to PARP inhibitors and topoisomerase inhibitors. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Triapine在体外的抗肿瘤活性已得到广泛研究。在美国国家癌症研究所（NCI）的60种肿瘤细胞系筛选中，Triapine对48小时暴露的平均50%生长抑制浓度（GI₅₀）为1.6 μM，其中白血病细胞系最为敏感（6种中有4种的GI₅₀ < 0.6 μM）。在BRCA野生型卵巢癌细胞系（SKOV-3、BG-1、PEO4）中，Triapine在0.5-0.75 μM浓度下即可与olaparib（PARP抑制剂）产生协同杀伤作用，联合指数（CI）显示明显的协同效应。此外，Triapine可显著抑制etoposide诱导的BRCA1核灶形成，抑制率与BRCA1敲低细胞相当，表明其通过干扰同源重组修复发挥增敏作用。在胶质母细胞瘤（GBM）细胞中，Triapine以EC₅₀浓度处理可导致γH2AX和p-RPA32水平升高、Rad51和53BP1水平降低，彗星实验证实DNA双链断裂积累，诱导凋亡。在非洲猪瘟病毒（ASFV）研究中，Triapine呈剂量依赖性地抑制病毒复制，分子对接研究表明Triapine可能与ASFV RNR小亚基的Fe²⁺活性中心相互作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Triapine在多种体内肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。在L1210白血病小鼠模型中，Triapine每日两次给药可显著延长荷瘤小鼠的生存期，部分小鼠达到治愈。在M109肺癌和A2780人卵巢癌裸鼠异种移植模型中，Triapine也表现出显著的肿瘤生长抑制作用。机制研究显示，Triapine对L1210细胞DNA合成的抑制持续时间约10小时，而正常组织（十二指肠和骨髓）中DNA合成的恢复速度显著快于白血病细胞，这为该药的治疗指数提供了药理学基础。在胶质母细胞瘤颅内模型中，NMRI裸鼠脑内共注射GBM03细胞和10 μM Triapine后，Kaplan-Meier生存曲线显示Triapine处理组生存期显著延长（P < 0.05）。在临床试验方面，口服Triapine（100 mg，每日一次，每周5天，共5周）联合顺铂放化疗治疗局部晚期宫颈癌患者，13例可评估患者中有8例（约62%）达到代谢完全缓解（mCR）。
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| 酶活实验 |
Triapine的RNR抑制活性最初通过测定其对纯化酶或细胞裂解物中RNR活性的抑制作用进行评估。典型实验流程包括：从对数生长期的L1210细胞或肿瘤组织制备细胞裂解液，加入不同浓度的Triapine（0-100 μM）和底物（如CDP或GDP），以及³H标记的相应底物以追踪反应。反应体系在37°C孵育适当时间后，通过强酸或加热终止反应，将未反应的底物与产物分离（如使用Dowex-1硼酸盐柱层析），通过液体闪烁计数器测定放射性掺入量，计算产物生成速率及IC₅₀值。为评估Triapine对RNR的直接作用，也可使用重组表达的RR M1和RR M2蛋白在无细胞体系中重构酶活性。此外，Triapine的金属螯合能力可通过紫外-可见光谱法评估——在含铁离子的缓冲液中加入Triapine，监测特定波长（如铁-缩氨基硫脲复合物的特征吸收峰）吸光度的变化。
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| 细胞实验 |
血清 hRRM1 和 hRRM2 水平的 ELISA 测定：在第 1 天和第 33 天 triapine 给药前后立即采集血样。将 96 孔聚苯乙烯板用 hRRM1 或 hRRM2 免疫原包被。用 2% BSA 封闭非特异性结合位点。加入血清样品，37°C 孵育 1 小时。洗涤后，与辣根过氧化物酶标记的二抗孵育 1 小时，再加入底物溶液。进行分光光度测量，结果以 50% 滴度报告。所有样品均重复测量。 [1]
Triapine的体外细胞活性评估主要包括细胞增殖抑制实验、克隆形成实验、DNA损伤修复分析和细胞周期/凋亡检测。典型流程如下：将肿瘤细胞（如SKOV-3卵巢癌细胞、L1210白血病细胞、GBM胶质瘤细胞）接种于96孔板（5×10³-1×10⁴细胞/孔）或6孔板中，在含10%胎牛血清的培养基中培养过夜。加入递增浓度的Triapine（0-10 μM，通常范围0.1-5 μM），处理48-72小时后使用MTT、MTS或CellTiter-Glo法检测细胞活力，计算IC₅₀值。克隆形成实验：细胞经Triapine单药或联合其他化疗药物（如olaparib、etoposide、顺铂）处理24小时后，胰酶消化计数，接种适当密度于6孔板中，培养7-14天后以甲醇固定、结晶紫染色，计数>50个细胞的克隆数。DNA损伤修复分析（免疫荧光法）：处理后的细胞固定、透化，使用抗γH2AX、BRCA1、Rad51或53BP1抗体进行免疫荧光染色，通过共聚焦显微镜计数核灶形成数量。彗星实验（单细胞凝胶电泳）：处理细胞后包埋于琼脂糖凝胶玻片上，裂解、解旋、电泳，通过荧光显微镜观察彗星尾距评价DNA损伤程度。凋亡检测通过Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术进行。 |
| 动物实验 |
Triapine的体内药效研究主要通过小鼠荷瘤模型进行评估。以L1210白血病模型为例：将L1210细胞（约1×10⁵-1×10⁶细胞/只）腹腔接种于6-8周龄雌性DBA/2或BDF1小鼠。Triapine以生理盐水配制，通常在接种后第1天开始给药，给药途径为腹腔注射或静脉注射，给药方案根据实验设计不同而异（如每日2次、每日1次、或连续输注）。疗效评估指标包括中位生存期（Median Survival Time, MST）、生存延长率（ILS%）、长期存活者比例（生存>60天）。在实体瘤模型中，将M109肺癌细胞或A2780人卵巢癌细胞接种于裸鼠皮下或腹腔，待肿瘤体积达到约100 mm³后开始给药。Triapine的给药方案经优化为每日2次（bid）以达到最佳疗效，这是基于体内药效学研究发现Triapine对DNA合成的抑制持续约10小时。联合用药研究中，Triapine与顺铂、依托泊苷、阿霉素等DNA损伤剂联合使用表现出协同抗肿瘤活性。在胶质母细胞瘤颅内模型中，将GBM细胞与Triapine（10 μM）混合后立体定向注射至NMRI裸鼠大脑纹状体，通过Kaplan-Meier生存曲线评估疗效。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Triapine在人体中的药代动力学特征已通过多项I期临床试验确定。在实体瘤患者的I期研究中，Triapine以2小时静脉输注方式每日给药1次，连续5天，每4周重复。剂量为96 mg/m²/天时，平均峰浓度（Cmax）约为8 μM，平均消除半衰期（t₁/₂）范围为35分钟至3小时，中位值约1小时。累积尿排泄率平均为给药剂量的1-3%，提示Triapine主要通过代谢消除。在白血病患者96小时连续静脉输注研究中，Triapine的稳态浓度维持在0.6-1 μM之间。最近一项研究考察了口服Triapine（100 mg，每日1次，每周5天，共5周）的药代动力学特征，发现口服生物利用度约为59%。该研究还发现，吸烟状态影响Triapine的清除——吸烟患者通过CYP1A2介导的清除率几乎是非吸烟患者的两倍，提示吸烟可能降低Triapine的体内暴露水平。此外，高铁血红蛋白（methemoglobin）水平与Triapine暴露呈正相关，可作为药物暴露的生物标志物。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在本 I 期研究中（12 名 LAPCA 患者），triapine 以 24、48 和 72 mg/m² 的剂量水平静脉输注 2 小时，在放疗后 30 分钟内给药，每周三次，隔周给药（第 1、3、5 周）。未观察到剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。 [1]
所有剂量水平最常见的毒性（所有级别）为：淋巴细胞减少症（92%）、恶心（56%）、贫血（56%）、呕吐（44%）和疲乏（44%）。在 72 mg/m² 剂量水平的所有患者中均观察到 3-4 级无并发症淋巴细胞减少症。其他 3-4 级毒性不常见：贫血（8%）、血小板减少症（8%）。未发生高铁血红蛋白血症 >15% 或需要住院治疗的持续性低氧血症。一名患者因输注反应导致的 2 级发热而停用 triapine，但不构成 DLT。一名患者因无关的胆管炎需要延迟治疗。 [1] Triapine在临床试验中表现出可接受的安全性特征，主要剂量限制性毒性为血液学毒性。在实体瘤患者的I期研究中，静脉给药96 mg/m²/天（每日1次，连续5天，每2周重复）方案下，93%的患者在至少一个疗程中出现4级白细胞减少，71%出现2级贫血、22%出现3级贫血，22%出现3-4级血小板减少。非血液学毒性多为1-2级，包括乏力、发热、恶心呕吐、口腔黏膜炎、血清碳酸氢盐降低和高胆红素血症。肝脏毒性在较高剂量下出现剂量限制性毒性（DLT）。在白血病患者的I期研究中，96小时连续输注的最大耐受剂量（MTD）为160 mg/m²/天，剂量限制性毒性为肝脏毒性。在口服Triapine（100 mg每日1次，每周5天，共5周）联合顺铂放化疗的研究中，剂量限制毒性包括4级中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少和低钾血症；≥3级治疗相关不良事件包括淋巴细胞减少（n=12）、贫血（n=10）、白细胞减少（n=8）、中性粒细胞减少（n=4）和血小板减少（n=2）。根据欧洲化学品管理局（ECHA）分类信息，该物质未被归类为危险物质，但仅供研究使用，不适用于人体诊断或治疗。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
临床试验设计：针对未经治疗的局部晚期胰腺癌（III 期）患者，采用标准 3+3 剂量递增设计的 I 期研究，评估 triapine 联合放疗（50.4 Gy，分 28 次）的安全性和耐受性。Triapine 每周三次（周一、周三、周五），隔周给药（第 1、3、5 周），共 9 剂。 [1]
疗效结果：在可评估的患者中（n=12），2 名患者（17%）达到部分缓解，6 名患者（50%）疾病稳定，1 名患者在治疗后接受了 R0 手术切除。92% 的患者（72 mg/m² 剂量组为 100%）无局部肿瘤进展。最终进展的患者中，75% 出现远处转移但无局部进展。 [1] 相关性研究：在 4 名患者中评估了 DCE-MRI 作为早期反应的潜在预测指标，结果提示具有预测价值。血清 hRRM1 和 hRRM2 水平似乎不能预测临床结局，尽管在较高剂量水平观察到更一致的抑制。 [1] 排除标准：由于 triapine 可能引起严重的高铁血红蛋白血症，已知 G6PD 缺乏症的患者被排除。 [1] |
| 分子式 |
C7H10CLN5S
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|---|---|
| 分子量 |
231.71
|
| 精确质量 |
231.035
|
| 元素分析 |
C, 36.29; H, 4.35; Cl, 15.30; N, 30.23; S, 13.84
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| CAS号 |
216240-62-9
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| 相关CAS号 |
Triapine,(E)-3-AP; 143621-35-6; 236392-56-6 (deleted); 216240-62-9; 200933-27-3; 216240-62-9 (HCl) 1938041-34-9 (HCl hydrate)
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| PubChem CID |
176419013
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| tPSA |
121
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
14
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| 分子复杂度/Complexity |
205
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=CC(=C(N=C1)C=NNC(=S)N)N.Cl
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| InChi Key |
VCIFBCIFIYJMDO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C7H9N5S.ClH/c8-5-2-1-3-10-6(5)4-11-12-7(9)13;/h1-4H,8H2,(H3,9,12,13);1H
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| 化学名 |
[(3-amino-2-pyridinyl)methylideneamino]thiourea;hydrochloride
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| 别名 |
3-AP hydrochloride; PAN-811 hydrochloride; OCX191 hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.3157 mL | 21.5787 mL | 43.1574 mL | |
| 5 mM | 0.8631 mL | 4.3157 mL | 8.6315 mL | |
| 10 mM | 0.4316 mL | 2.1579 mL | 4.3157 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
(2R,3R,4R,5R)-2-((Bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy)methyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluorotetrahydrofuran-3-yl isopropyl diisopropylphosphoramidite
DMT-2'-O-propynyl-G(Ac)-CE-phosphoramidite
Ulicyclamide
Methacrylate C6 phosphoramidite
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