NK1/neurokinin receptor
Maropitant targets the neurokinin-1 (NK-1) receptor, a G protein-coupled receptor that is the primary receptor for the neuropeptide substance P. Substance P is a key mediator of the emetic (vomiting) response, acting both centrally in the chemoreceptor trigger zone and peripherally in the gastrointestinal tract. By antagonizing the NK-1 receptor, maropitant blocks substance P binding and signaling, thereby preventing and treating vomiting. The compound is highly selective for the NK-1 receptor over other neurokinin receptors.

体外实验表明，马罗匹坦对NK-1受体具有强效且选择性的拮抗作用。受体结合实验显示，马罗匹坦与人和犬的NK-1受体具有高亲和力，并能竞争性抑制P物质的结合。通过检测细胞内钙动员或cAMP积累的功能性实验证实，马罗匹坦作为完全拮抗剂，能够阻断P物质诱导的信号传导。该化合物对NK-1受体的选择性优于NK-2和NK-3受体，也优于其他G蛋白偶联受体（GPCR）靶点，这使其具有良好的安全性。

接受1 mg/kg柠檬酸马罗匹坦治疗的小鼠溃疡性皮炎（UD）病变明显缩小。静脉注射马罗匹坦可使最小抑菌浓度（MAC）降低16%。相比之下，硬膜外注射生理盐水或马罗匹坦后，MAC（分别为2.17%和1.92%）保持不变。S组所有犬只均出现呕吐（6/9）、干呕（1/9）或恶心症状（2/9）。M组所有犬只均未出现呕吐、干呕或恶心症状（0/9）。与S组相比，M组犬的呕吐（p=0.0090）、呕吐和干呕（p=0.0023）以及呕吐、干呕和恶心（p<0.0001）的发生率显著降低。结论和临床意义：马罗匹坦可预防犬肌注氢吗啡酮引起的呕吐、干呕和恶心。[1]

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在比格犬中评估了马罗匹坦的药代动力学，这些犬每天口服一次Cerenia®片剂（辉瑞动物保健），连续14天，剂量分别为2 mg/kg或8 mg/kg体重。对血浆浓度数据进行非房室药代动力学分析，以测定AUC(0-24)（首次和末次给药后）、Ct（每次给药后24小时测得的谷浓度）、Cmax（首次和末次给药后）、tmax（首次和末次给药后）、λz（末端处置速率常数；末次给药后）、t(1/2)（末次给药后）和CL/F（口服清除率；末次给药后）。每日8 mg/kg给药14次后，马罗匹坦在血浆中的蓄积量显著高于每日2 mg/kg给药14次后的蓄积量，这体现在AUC(0-24)蓄积比值上：8 mg/kg组为4.81，2 mg/kg组为2.46。这很可能是由于先前已知的马罗匹坦非线性药代动力学特征所致，即高剂量（8 mg/kg）会使代谢清除机制饱和，从而延缓药物消除。为了确定达到马罗匹坦稳态血浆浓度所需的时间，我们对各治疗组的马罗匹坦Ct值最小二乘均值进行了非线性模型拟合。基于该模型，我们确定每日口服2 mg/kg剂量时，大约需要4次给药才能达到90%的稳态浓度；而每日口服8 mg/kg剂量时，则需要8次给药。[2]

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在体内，马罗匹坦可有效预防和治疗犬猫的呕吐。目前有口服和注射剂型可供兽医使用。该化合物已被证实可减轻晕动病引起的呕吐，以及化疗和其他原因引起的呕吐。近期研究表明，马罗匹坦可降低内脏刺激期间的麻醉剂需求量，提示其具有额外的镇痛作用。该化合物的作用呈剂量依赖性，并与NK-1受体占有率相关。在兽医实践中，马罗匹坦是犬的一线止吐药。

马罗匹坦的体外酶/受体结合试验采用放射性配体竞争结合法，使用表达重组NK-1受体的细胞膜制备物。标准方案使用[³H]-P物质或选择性放射性标记的NK-1拮抗剂作为示踪剂。将膜制备物与不同浓度的马罗匹坦孵育，并通过过滤分离结合的放射性物质。在过量未标记P物质存在下测定非特异性结合。结合亲和力(Ki)值由置换曲线计算得出。通过筛选马罗匹坦对其他神经激肽受体和一系列其他G蛋白偶联受体(GPCR)的活性，进行选择性分析。

马罗匹坦的体外细胞试验利用表达NK-1受体的细胞系（例如CHO细胞、HEK-293细胞）来检测其对NK-1受体的功能性拮抗作用。主要的功能性指标是细胞内钙动员，通过P物质刺激后使用钙敏感荧光染料进行测量。细胞预先用不同浓度的马罗匹坦处理，然后用EC₈₀浓度的P物质刺激，并测量钙流的抑制情况。通过绘制浓度-反应曲线来确定拮抗作用的IC₅₀值。β-arrestin募集试验也可用于评估信号偏向性。

纳入研究的犬只需满足以下条件：年龄大于1岁、健康且计划接受择期骨科手术。犬只被随机分配接受两种皮下注射治疗方案之一。M组在麻醉前1小时接受1.0 mg/kg的马罗匹坦，S组接受0.1 mL/kg的生理盐水。所有犬只均接受0.1 mg/kg的氢吗啡酮肌注作为术前用药。一位不知晓分组情况的观察者记录了术前用药后30分钟内犬只是否出现呕吐、干呕和/或恶心等症状。[1]

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分析阶段[2]
使用改进的HPLC-MS/MS方法（结合UPLC技术）测定血浆样本中的马罗匹坦及其主要羟基化叔丁基代谢物（CJ-18,518）。结果表明，根据辉瑞动物保健标准操作规程（SOP），该方法具有可接受的准确度和精密度（±15%，定量下限（LLOQ）处可接受±20%）。在该检测中，将400 μL含有内标（分子量为454.66的马罗匹坦类似物，浓度为5 ng/mL）的乙腈溶液加入到100 μL犬血浆样品中以沉淀蛋白质。样品涡旋混匀后离心，取10 μL上清液转移至含有790 μL稀释液（50/50乙腈/水，含0.1%甲酸）的洁净96孔聚丙烯板中。每个样品取6 μL注入配备Waters ACQUITY BEH C18色谱柱（1.7 μm，2.1 × 50 mm）的Waters ACQUITY UPLC®系统进行分析。流动相为90% 5 mM甲酸铵（含0.3%甲酸）和10%（B）乙腈（含0.3%甲酸），保持0.2 min，然后梯度洗脱至99.9% B（历时1.8 min），保持2 min，再洗脱至10% B（历时0.1 min），保持0.9 min。整个运行过程中流速为0.6 mL/min。检测采用API 4000 MS/MS系统（Applied Biosystems，美国加利福尼亚州福斯特城），在正离子电喷雾模式下进行，监测马罗匹坦的母离子→子离子跃迁469→177、主要代谢物的母离子→子离子跃迁485→193和内标物的母离子→子离子跃迁455→163。峰色谱图的积分在 Analyst 软件（v1.4.2，Applied Biosystems）中进行，原始数据导入 Watson LIMS（v7.2.0.03，Thermo Electron Corp.，美国宾夕法尼亚州费城）。线性回归采用 1/浓度² 的加权因子。所有计算均在 Watson 软件中完成。在前两次分析运行中，马罗匹坦及其主要代谢物的分析范围均为 1.00 ng/mL 至 1000 ng/mL；在最后一次运行中，分析范围为 1.00 ng/mL 至 100 ng/mL。在前两次分析运行中，质控样品（添加已知浓度各分析物的基质样品）的浓度分别为 3 ng/mL、30 ng/mL 和 800 ng/mL；在最后一次运行中，质控样品的浓度分别为 3 ng/mL 和 30 ng/mL。由于最高浓度的两个标准品和高浓度质控品未达到可接受的限度，分析运行 3 的标准曲线被截断至定量上限 (ULOQ) 100 ng/mL。这并未影响样本结果，因为分析运行 3 仅包含一个复测样本，其值接近标准曲线的下限。预计 8 mg/kg 治疗组的样本浓度将达到或接近 ULOQ，因此在用空白血浆稀释五倍后进行检测。分析运行中包含了适当的稀释度质控品，所有样本均进行了三次分析。马罗匹坦的批间质控偏差范围为 -5.0% 至 -2.7%，最大变异系数为 5.2%；代谢物的批间质控偏差范围为 -7.0% 至 -5.0%，最大变异系数为 6.2%。在犬血浆中，马罗匹坦及其代谢物在-20°C下储存时分别稳定182天和181天，在室温下储存时至少稳定24小时（内部数据）。药代动力学阶段[2]
使用Watson（v7.2.0.03）软件，采用非房室模型，以标称采样时间和剂量估算药代动力学参数。血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的估算采用梯形求和法。对于每只动物，在指定剂量下测定了马罗匹坦及其代谢物的以下药代动力学参数：每次给药后24小时的Ct；[2]
首次和末次给药后的Cmax、tmax和AUC0-24； [2]
末次给药后测定λz（末端处置速率常数）、CL/F（口服清除率——仅适用于马罗匹坦）和t1/2（消除半衰期）。λz和t1/2通过对数转换数据进行线性回归，并根据浓度-时间曲线末端部分的斜率估算得出。CL/F通过实际剂量除以实际AUC0-24计算得出。[2]

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在犬和其他动物中开展了马罗匹坦的体内动物研究，以评估其止吐疗效和安全性。该化合物以不同剂量口服或注射给药。通过晕动病、阿扑吗啡或顺铂诱发呕吐，并评估其预防或减轻呕吐的效果。在手术模型中评估麻醉需求。药代动力学研究测量马罗匹坦及其代谢物的血浆浓度。安全性评估包括监测不良反应、心血管参数和实验室指标。

图 1 和图 2 分别显示了 2 mg/kg 和 8 mg/kg 剂量下马罗匹坦血浆浓度的最小二乘均值（LS 均值），误差线代表 95% 置信区间的上限或下限。表 1 列出了马罗匹坦的最小二乘均值药代动力学参数，表 2 列出了其主要代谢物的最小二乘均值药代动力学参数。最后一次 2 mg/kg 给药后的平均半衰期（9.22 小时；表 1）显著低于最后一次 8 mg/kg 给药后的半衰期（21.7 小时；表 1）（P < 0.01）。马罗匹坦的单剂量药代动力学此前已有报道（Benchaoui 等，2007b），他们报道口服 2 mg/kg 后的平均半衰期为 4.0–7.1 小时，口服 8 mg/kg 后的平均半衰期为 5.5–7.8 小时。在本研究中，首次给药后，8 mg/kg 组的平均半衰期为 8.1 小时。虽然该值与第 14 天的半衰期不具有直接可比性（因为第 14 天的半衰期仅计算至 24 小时），但从首次给药到末次给药来看，半衰期确实有所增加。这些结果表明，单次给药后并未观察到半衰期的差异，并提示在 8 mg/kg 剂量下多次给药时，代谢清除途径可能达到饱和，从而延缓药物清除（Benchaoui 等，2007b）。[2]

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对于 2 mg/kg 剂量的马罗匹坦，AUC0-24 的累积比率（95% CI）为 2.46（1.68，3.61），Cmax 的累积比率为 2.03（1.46，2.81）。在相同剂量下，主要代谢物的AUC0-24和Cmax累积比分别为2.06（1.43，2.97）和1.26（0.986，1.61）。8 mg/kg剂量下，马罗匹坦的累积比为AUC0-24 4.81（3.28，7.05）和Cmax 2.77（1.99，3.84）。在8 mg/kg剂量下，主要代谢物的AUC0-24和Cmax累积比分别为2.42（1.68，3.49）和1.45（1.13，1.85）。单剂量药代动力学结果（Benchaoui等，2007b）表明，2 mg/kg和8 mg/kg剂量下的累积情况相似。然而，这些结果表明，在 8 mg/kg 剂量下，总暴露量 (AUC0–24) 的累积速率几乎是 2 mg/kg 剂量的两倍。这支持了重复给予 8 mg/kg 剂量后，代谢消除途径可能已达到饱和的观点。结果——达到稳态所需时间：将最小二乘均值马罗匹坦 Ct 值拟合到上述模型。在 2 mg/kg 剂量组的 8 只犬中，有 6 只在第二次给药后观察到异常高的马罗匹坦 Ct 值。经调查，这些动物仅马罗匹坦浓度值偏高；因此，认为这些值是由样本处理错误造成的，并不能准确反映动物体内的实际血浆浓度。由于两种分析物均在同一次运行中使用同一标准溶液进行测定，如果错误是分析性质的，代谢物也会产生错误结果。污染源可能来自样本采集过程中使用的给药溶液。因此，该时间点的 Ct 值被排除在模型拟合之外。该模型与马罗匹坦最小二乘均值数据拟合良好（图 3），参数见表 3。模型估计，达到稳态血药浓度 90% 所需的平均 Cerenia 给药次数（D90）在 2 mg/kg 剂量下为 4.30 次，在 8 mg/kg 剂量下为 8.09 次。[2]

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马罗匹坦在犬和其他动物中均表现出良好的药代动力学特性。口服后，该化合物吸收良好，生物利用度高。在犬中，其消除半衰期约为 4-6 小时，支持每日一次给药。马罗匹坦主要通过细胞色素 P450 酶在肝脏中广泛代谢，代谢产物经粪便和尿液排出。该化合物的血浆蛋白结合率中等。柠檬酸盐制剂可提高水溶性和稳定性。不同物种和制剂的药代动力学参数可能存在差异。

作为兽药审批的一部分，马罗匹坦已在临床前和临床毒理学研究中进行了广泛的评估。该化合物在治疗剂量下通常耐受性良好。犬类常见不良反应包括轻度镇静、腹泻和厌食。在治疗剂量下未见明显的心脏毒性或肝毒性报告。临床前毒理学研究评估了急性毒性和重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性和安全性药理学。该化合物显示出良好的兽用安全性。其他物种的安全性数据可能有所不同。

[1]. Efficacy of maropitant in preventing vomiting in dogs premedicated with hydromorphone. Vet Anaesth Analg. 2013 Jan;40(1):28-34.

[2]. The pharmacokinetics of maropitant citrate dosed orally to dogs at 2 mg/kg and 8 mg/kg once daily for 14 days consecutive days. J Vet Pharmacol Ther. 2013 Oct;36(5):462-70.

[3]. Effect of epidural and intravenous use of the neurokinin-1 (NK-1) receptor antagonist maropitant on the sevoflurane minimum alveolar concentration (MAC) in dogs. Vet Anaesth Analg. 2012 Mar;39(2):201-5.

[4]. Safety and efficacy of injectable and oral maropitant, a selective neurokinin 1 receptor antagonist, in a randomized clinical trial for treatment of vomiting in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2008 Dec;31(6):538-43.

[5]. The pharmacokinetics of maropitant, a novel neurokinin type-1 receptor antagonist, in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2007 Aug;30(4):336-44.

马洛匹坦，作为马洛匹坦柠檬酸盐使用，是一种神经激肽受体拮抗剂，由 Zoetis 专门开发用于治疗犬的晕动病和呕吐。它于 2007 年获得 FDA 批准用于犬，最近也获得了用于猫的批准。
另见：马洛匹坦柠檬酸盐（具有盐形式）；无水马洛匹坦柠檬酸盐（为活性成分）。

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药物适应症
犬：用于治疗和预防化疗引起的恶心；用于预防除晕动病引起的呕吐；用于治疗呕吐，结合其他支持措施；用于预防围手术期恶心和呕吐，并改善全身麻醉后恢复。猫：用于预防呕吐和减少恶心，除非是由晕动病引起；用于治疗呕吐，结合其他支持措施。
片剂犬：用于预防化疗引起的恶心；用于预防晕动病引起的呕吐。用于预防和治疗呕吐，结合Cerenia注射液及其他支持性措施。注射液狗：用于治疗和预防化疗引起的恶心。用于预防除运动病引起的呕吐。用于治疗呕吐，结合其他支持性措施。用于预防围手术期恶心和呕吐，并改善使用μ-阿片受体激动剂吗啡后的全身麻醉恢复。猫：用于预防呕吐和减少恶心，除运动病引起的呕吐外。用于治疗呕吐，结合其他支持性措施。\nMaropitant Citrate Salt是一种为兽医用途开发的神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂。它以Cerenia的名义上市，用于治疗狗的运动病和呕吐。该化合物也被非标签使用于猫的呕吐，并已被证明在内脏刺激期间减少麻醉需求。它在多个国家获得兽医使用批准，但未获人用批准。柠檬酸盐形式是商业上可用的配方。正在进行的研究探索了包括镇痛和抗炎效果在内的其他应用。

C38H48N2O8

660.81

660.81

C, 69.07; H, 7.32; N, 4.24; O, 19.37

862543-54-2

Maropitant-13C,d3; 359875-09-5 (citrate hydrate); 147116-67-4; 862543-54-2 (citrate)

204107

White to Off-White Solid

158 Ų

6

11

13

49

848

2

CC(C)(C)C1=CC(=C(C=C1)OC)CN[C@@H]2[C@@H](N3CCC2CC3)C(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5.C(C(=O)O)C(CC(=O)O)(C(=O)O)O

XDZPFSKCXRGRIO-PNXDLZEOSA-N

InChI=1S/C32H40N2O.C6H8O7/c1-32(2,3)27-15-16-28(35-4)26(21-27)22-33-30-25-17-19-34(20-18-25)31(30)29(23-11-7-5-8-12-23)24-13-9-6-10-14-24;7-3(8)1-6(13,5(11)12)2-4(9)10/h5-16,21,25,29-31,33H,17-20,22H2,1-4H3;13H,1-2H2,(H,7,8)(H,9,10)(H,11,12)/t30-,31-;/m0./s1

(2S,3S)-2-benzhydryl-N-[(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid

Maropitant citrate; 359875-09-5; Maropitant citrate hydrate; Cerenia; CJ-11,972;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。