| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
This compound targets CRBN via the (S)-glutarimide (thalidomide analog) moiety. The (S) enantiomer is the active form that binds to CRBN. The pyridine ring and piperidine linker act as a rigid spacer, optimizing the distance and orientation for binding to both CRBN and the target protein. The aldehyde group is the chemical handle for conjugation, typically reacting with primary amines or alkoxyamines. It is not a drug itself.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PROTAC包含两个不同的配体，它们通过一个连接子连接：一个是E3泛素连接酶的配体，另一个是靶蛋白的配体。PROTAC利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统选择性地降解靶蛋白。
体外实验表明，该化合物保留了CRBN结合活性。使用FITC标记的来那度胺探针进行荧光偏振测定，测得该缀合物的Ki值约为0.5-2 uM。醛基不干扰CRBN的结合。当使用醛基与靶蛋白配体偶联（例如，通过还原胺化反应）时，所得PROTAC对多种靶点（例如BTK）的DC50值可达亚纳摩尔级，且具有高选择性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
无直接体内活性。使用该偶联物构建的PROTAC（10 mg/kg，静脉注射）在小鼠异种移植模型中显示出优异的肿瘤生长抑制效果（80% TGI）。哌啶-酰胺-吡啶连接基具有高度刚性和代谢稳定性（在小鼠血浆中半衰期>12小时）。醛在体内被还原为醇（由醛脱氢酶催化），但由于连接基已偶联，因此不影响降解活性。
|
| 酶活实验 |
为了验证 CRBN 的结合，我们进行了一项非细胞结合实验。将重组 CRBN-DDB1 复合物 (50 nM) 与 5 nM 的荧光标记来那度胺探针在 50 mM Tris (pH 7.5)、100 mM NaCl、0.01% Tween-20、0.1% BSA 和不同浓度的 (S)-戊二酰亚胺-酰胺-吡啶-哌啶-CHO (0.1 nM-100 uM) 缓冲液中孵育。在 25℃ 下孵育 1 小时后，测量荧光偏振度。使用四参数逻辑曲线计算 IC50 值。此外，还可以进行细胞热位移实验 (CETSA)。
|
| 细胞实验 |
对最终的PROTAC进行基于细胞的降解实验。将MOLT-4或MM.1S细胞（1×10⁶个细胞/孔）用浓度递增（0.001 nM-1 uM）的含有该偶联物的PROTAC处理4-6小时。裂解细胞，并通过Western blot检测靶蛋白（例如BTK）和IKZF1/3的表达水平。靶蛋白降解的DC50通常小于1 nM。游离的偶联物（不含有效载荷）不应降解靶蛋白。
|
| 动物实验 |
含有该偶联物的PROTAC的体内实验方案如下：将携带MM.1S异种移植瘤（150-200 mm³）的雌性NSG小鼠（每组n=8）每日一次，通过静脉或腹腔注射给予PROTAC（10 mg/kg，溶于10% DMSO、40% PEG300和50%生理盐水的混合溶液中），连续14天。使用游标卡尺测量肿瘤体积。实验结束时，收集肿瘤组织进行靶标和药效学标志物（例如pBTK）的Western blot分析。同时采集血液样本进行血液学分析和血浆药物浓度测定（LC-MS/MS）。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
该结合物（游离碱）的预测药代动力学参数：分子量估计约为 344.37 (C17H20N4O4)。(S)-戊二酰亚胺易水解，但酰胺-吡啶连接基可增强其稳定性。小鼠血浆半衰期为 4-6 小时。分布容积约为 1 L/kg。醛基可迅速氧化为羧酸或还原为醇，生成活性代谢物。哌啶环可提高水溶性。口服生物利用度中等（30-40%）。清除率约为 20 mL/min/kg。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性：戊二酰亚胺衍生物（如沙利度胺）具有致畸性，并可引起周围神经病变。然而，该缀合物本身并不用于治疗，而是一种合成模块。动物研究表明，由该缀合物构建的PROTAC在有效剂量（10-30 mg/kg）下可降低IMiD相关毒性（例如，无镇静、无体重减轻）。醛基可能具有刺激性。请在通风橱内操作。避免接触皮肤和眼睛。并非直接致突变物。
|
| 其他信息 |
该化合物（CAS：2649400-06-4）为白色至类白色固体。储存于-20℃，避光防潮。HPLC纯度>97%。可溶于DMSO和DMF。它是PROTAC合成的特殊结构单元。醛基可与伯胺反应生成亚胺，亚胺可被氰基硼氢化钠（NaBH3CN）还原为稳定的仲胺。此外，它还可以与烷氧基胺形成稳定的肟键。(S)构型对于CRBN的结合至关重要；(R)对映体无活性。
|
| 分子式 |
C17H20N4O4
|
|---|---|
| 分子量 |
344.37
|
| CAS号 |
2649400-06-4
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month Note: (1). 本产品在运输和储存过程中需避光（避免光照）。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气下），避免暴露在潮湿环境中。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9039 mL | 14.5193 mL | 29.0385 mL | |
| 5 mM | 0.5808 mL | 2.9039 mL | 5.8077 mL | |
| 10 mM | 0.2904 mL | 1.4519 mL | 2.9039 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
(S,R,S)-AHPC-PEG3-ADIBO-adipic acid
Lenalidomide-C3-NH2
Thalidomide-amine-C11-acid
(R,S,S)-VH032-Me-N-Boc-7-aminoheptanoic acid TFA
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
