| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
XMU-MP-8 specifically targets the oncoprotein S-phase kinase-associated protein 2 (SKP2), which is a substrate-recognition subunit of the SCF E3 ubiquitin ligase complex. SKP2 promotes the ubiquitination and degradation of key tumor suppressors such as p27, thereby driving cancer cell proliferation. XMU-MP-8 acts as a molecular glue degrader that simultaneously binds to two proteins: the F-box domain of SKP2 (Kd ≈ 36 microM) and the N-terminal TPR domain of the E3 ligase STUB1 (Kd ≈ 2.5 microM). This dual binding induces the formation of a stable SKP2-SKPer1-STUB1 ternary complex (Kd ≈ 8.9 nM), which is responsible for SKP2 ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. The compound exhibits remarkable selectivity, sparing SKP2-low-expressing normal cells.
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| 体外研究 (In Vitro) |
XMU-MP-8（10 μM，24 h）特异性地诱导SKP2-FC细胞系产生细胞存活表型，而在其他FC细胞系中未观察到细胞存活，这排除了其普遍干扰FC死亡蛋白激活的可能性[1]。XMU-MP-8（1-10 μM，0-24 h）可触发SKP2的泛素化和蛋白酶体降解，显著缩短其半衰期并消耗内源性SKP2蛋白，但不影响其mRNA水平[1]。 XMU-MP-8（72 小时）抑制了 SKP2 过表达癌细胞的增殖，其对 PC-3、A549、JHH-7、SW620、LoVo、RKO、Caco2 和 HeLa 细胞的 IC50 值分别为 3.7 μM、6.7 μM、3.7 μM、6.2 μM、4.5 μM、6.9 μM、5.6 μM 和 5.3 μM[1]。XMU-MP-8（10 μM，72 小时）完全阻断了 SKP2 过表达细胞系的增殖并诱导了大量细胞死亡[1]。 XMU-MP-8（10 μM，24 小时）可诱导 SKP2 过表达细胞系（JHH-7 和 PC-3）中 SKP2 蛋白降解和 p27 蛋白积累，但对 SKP2 低表达细胞系（IMR-90 和 MCF-10A）无显著影响 [1]。XMU-MP-8（2.5-10 μM，0-5 天）对正常小鼠肠道类器官和人外周血单核细胞的生长无显著影响 [1]。XMU-MP-8（10 μM，2.5 小时）可将 E3 泛素连接酶 STUB1 募集至 SKP2 的 F-box 结构域形成三元复合物，从而使 SKP2-STUB1 相互作用增强 122 倍，最终导致 SKP2 泛素化和降解 [1]。
体外实验表明，XMU-MP-8（1-10 uM，0-24 h）可诱导 SKP2 泛素化和蛋白酶体降解，缩短其半衰期并耗竭内源性 SKP2 蛋白，但不影响 SKP2 mRNA 水平。在 10 uM 浓度下处理 72 小时，XMU-MP-8 可完全抑制 SKP2 过表达癌细胞（包括 PC-3、A549、JHH-7、SW620、LoVo、RKO、Caco2 和 HeLa）的增殖，并诱导大量细胞死亡，其 IC₅0 值分别为 3.7、6.7、3.7、6.2、4.5、6.9、5.6 和 5.3 uM。 XMU-MP-8 在 10 uM 浓度下作用 24 小时，可诱导 SKP2 高表达细胞系（JHH-7 和 PC-3）中 SKP2 蛋白降解和 p27 蛋白积累，但对 SKP2 低表达正常细胞系（IMR-90 和 MCF-10A）无明显影响，也不影响正常小鼠肠道类器官或人 PBMC 的生长。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
XMU-MP-8（15 和 30 mg/kg，静脉注射，每日一次，持续 14 天）通过增强 SKP2 的表达，在 A549 和 PC-3 异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤疗效[1]。XMU-MP-8（30 mg/kg，静脉注射，每日一次，持续 14 天）在 BALB/c 裸鼠中未显示不良反应[1]。
体内实验表明，XMU-MP-8 具有显著的抗肿瘤疗效和良好的安全性。在 A549（非小细胞肺癌）和 PC-3（前列腺癌）皮下异种移植模型中，每日一次静脉注射 15 或 30 mg/kg，连续 14 天，可显著抑制肿瘤生长。在最高测试剂量 30 mg/kg（静脉注射，每日一次，连续 14 天）下，XMU-MP-8 在 BALB/c 裸鼠中未观察到不良反应，表明其具有良好的耐受性。这些发现凸显了 XMU-MP-8 在 SKP2 驱动型癌症研究中的潜在应用价值。详细的组织学和药效学分析可在相关文献中找到。 |
| 酶活实验 |
XMU-MP-8 的非细胞酶结合分析利用纯化的重组蛋白评估其与 SKP2 和 STUB1 的结合亲和力。为了评估 SKP2 在无细胞体系中的降解情况，将纯化的 SKP2 和 STUB1 蛋白与 XMU-MP-8 (1-10 uM) 以及泛素化反应组分（包括 E1、E2（例如 UbcH5a）、泛素和 ATP）一起孵育。在 37°C 下孵育至多 2 小时后，使用抗泛素或抗 SKP2 抗体通过免疫印迹分析反应混合物，以评估泛素化情况。结合亲和力 (Kd) 通过等温滴定量热法 (ITC) 或表面等离子共振 (SPR) 测定。可以通过天然 PAGE 或共免疫沉淀试验来确认三元 SKP2‑XMU‑MP‑8‑STUB1 复合物 (Kd = 8.9 nM) 的形成。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： JHH-7 和 HeLa 细胞 测试浓度： 1、2、5 和 10 μM 孵育时间： 0、2、4、6、8、12 和 24 小时 实验结果： 以剂量和时间依赖的方式降低 JHH-7 和 HeLa 细胞中 SKP2 的水平。通过蛋白酶体而非溶酶体降解 SKP2。诱导 SKP2 的泛素化。显著降低了SKP2的半衰期（在JHH-7细胞中从10.8小时降至3.3小时，在HeLa细胞中从11.3小时降至6.2小时）。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型：A549和PC-3细胞及其衍生的基因修饰细胞系。 测试浓度：5和10 μM 孵育时间：2.5和24小时 实验结果：当SKP2-FC的F-box结构域中三个赖氨酸残基发生突变（3K>R）时，未能降解SKP2-FC。未能诱导SKP2 3K>R突变蛋白的泛素化。在内源性SKP2被降解抗性3K>R突变体取代的细胞中，该药物无法发挥其抗增殖作用。在STUB1敲除细胞中，该药物也无法诱导SKP2的泛素化和降解。在STUB1敲除细胞中重建sgRNA抗性STUB1后，该药物恢复了降解SKP2的能力。即使3K>R突变体具有降解抗性，该药物仍然能够将3K>R突变体募集到STUB1上。 对于体外细胞实验，将过表达SKP2的癌细胞（例如PC-3、A549、JHH-7）培养于合适的培养基（含10% FBS的RPMI-1640或DMEM）中。将细胞接种于96孔板中，并用浓度为0.1至30 uM的XMU-MP-8处理。为检测增殖抑制，将细胞孵育72小时，并使用CCK-8或MTT法评估细胞活力，计算IC₅0值。为检测降解动力学，将细胞用1-10 uM的XMU-MP-8处理0-24小时，然后裂解细胞，并使用抗SKP2抗体进行Western blotting分析。在泛素化研究中，细胞先用MG132（一种蛋白酶体抑制剂）预处理，再用XMU-MP-8处理，随后进行抗SKP2免疫沉淀和抗泛素免疫印迹分析。化合物处理后，通过Western印迹法检测p27的积累情况。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性BALB/c裸鼠（6周龄）[1]
剂量：30 mg/kg 给药途径：静脉注射，每日一次，持续14天 实验结果：体重和肝功能（ALT/AST水平）未见明显变化。未见心脏、肾脏、肝脏、肺脏或脾脏的组织病理学损伤。 动物/疾病模型： 皮下注射A549或PC-3细胞的6周龄雄性BALB/c裸鼠[1] 剂量： 15和30 mg/kg 给药途径： 静脉注射，每日一次，持续14天 实验结果： 完全抑制了A549肿瘤的生长。使PC-3异种移植瘤模型中的肿瘤生长减少了95%。导致异种移植PC-3肿瘤中SKP2的耗竭和p27的增加。 XMU-MP-8 的体内动物研究采用 4-6 周龄的雌性 BALB/c 裸鼠，这些裸鼠携带皮下异种移植瘤。将约 5×10⁶ 个 A549 或 PC-3 细胞皮下注射到小鼠侧腹。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分组。XMU-MP-8 配制于合适的溶剂中，例如含有 5% DMSO 和 10% PEG300 的 PBS。该化合物以 15 或 30 mg/kg 的剂量，每日一次静脉注射，连续 14 天。每 2-3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积，并每日监测体重以评估耐受性。在研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行蛋白质印迹（SKP2、p27）或组织学分析。该化合物在 30 mg/kg 剂量下表现出良好的耐受性，未观察到明显的毒性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
XMU-MP-8 的详细药代动力学参数，例如半衰期、Cmax、AUC、口服生物利用度、分布容积、清除率和血浆蛋白结合率等，尚未在公开文献中完全披露。然而，由于 XMU-MP-8 在小鼠模型中静脉注射 15-30 mg/kg 剂量时已显示出体内疗效，因此预计其能够达到足够的全身暴露量以发挥药理作用。基于其分子特性（分子量 534.56，计算得到的 logP 值适合细胞渗透），预计其具有中等至良好的膜渗透性。稳定性研究证实，XMU-MP-8 粉末在 -20℃ 下可稳定保存长达三年，在 -80℃ 的溶剂中可稳定保存长达一年。该化合物在普通运输过程中，于室温下可稳定保存数天。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据现有的临床前数据，XMU-MP-8 在动物模型中总体耐受性良好，在 BALB/c 裸鼠中，每日一次静脉注射 30 mg/kg，连续 14 天未观察到不良反应。然而，包括遗传毒性、心脏毒性和器官特异性毒性研究在内的全面毒理学表征尚未进行，相关数据也未公开。对类似分子胶降解剂的一般安全性评估表明，在正常细胞中，亚微摩尔浓度下细胞毒性低，脱靶效应可忽略不计。作为一种研究级化合物，XMU-MP-8 仅供研究使用，不得用于人类或兽医用途。制造商的安全数据表 (SDS) 建议采取以下标准安全预防措施：避免吸入、摄入和皮肤接触；佩戴防护手套、防护服和眼/面部防护装备；储存在阴凉、干燥、通风良好的地方，远离不相容的物质。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
XMU-MP-8 是一种研究级小分子，尚未进入临床试验，也未获得任何监管机构（FDA、EMA、PMDA）的治疗用途批准。它是一种靶向 SKP2 的分子胶降解剂，最初在原始研究文献中报道（参考文献 DOI 10.1002/anie.202316799）。其作用机制涉及分子胶介导的 SKP2 和 STUB1 三元复合物的形成，导致 SKP2 泛素化和蛋白酶体降解，进而稳定抑癌基因 p27 并阻断细胞周期进程。该化合物可从多家化学品供应商处获得，但所有供应商均标注“仅供研究使用，不得用于人体”。它适用于以 SKP2 生物学、靶向蛋白降解以及 SKP2 驱动的恶性肿瘤（包括非小细胞肺腺癌和前列腺腺癌）为重点的临床前癌症研究。
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| 分子式 |
C26H21F3N8S
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|---|---|
| 分子量 |
534.56
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| 精确质量 |
534.156
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| CAS号 |
2271314-01-1
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| PubChem CID |
146621802
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
125
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
788
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CN1C2=NC(=NC(=C2C=N1)NCC3=CN=CC=C3)C4=CC(=CC=C4)NC(=S)NC5=CC=CC(=C5)C(F)(F)F
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| InChi Key |
UPEIYMKISINCQK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H21F3N8S/c1-37-24-21(15-32-37)23(31-14-16-5-4-10-30-13-16)35-22(36-24)17-6-2-8-19(11-17)33-25(38)34-20-9-3-7-18(12-20)26(27,28)29/h2-13,15H,14H2,1H3,(H,31,35,36)(H2,33,34,38)
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| 化学名 |
1-[3-[1-methyl-4-(pyridin-3-ylmethylamino)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea
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| 别名 |
SKPer1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~233.84 mM; with sonication)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8707 mL | 9.3535 mL | 18.7070 mL | |
| 5 mM | 0.3741 mL | 1.8707 mL | 3.7414 mL | |
| 10 mM | 0.1871 mL | 0.9353 mL | 1.8707 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
JP-2-196 hydrochloride
Hakin-1
NSC20116
Ubiquitin Conjugating enzyme E2C
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