| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Orexin receptors; Nemorexant targets both orexin receptors: OX1 receptor (OX1R) and OX2 receptor (OX2R) . It functions as a dual orexin receptor antagonist (DORA), competitively blocking the binding of the wake-promoting neuropeptides orexin A and orexin B to these receptors . The compound exhibits IC50 values of 2 nM for OX1 and 3 nM for OX2, with corresponding Ki values of 0.47 nM for OX1R and 0.93 nM for OX2R, indicating high affinity for both receptor subtypes . Additionally, nemorexant has been reported to inhibit BCRP (breast cancer resistance protein) with an IC50 of 3.0 μM .
Nemorexant targets orexin receptors OX1 and OX2 (also known as hypocretin receptors). Orexins are neuropeptides that promote wakefulness and arousal. By acting as a dual antagonist at both OX1 and OX2 receptors, Nemorexant blocks orexin-mediated wake-promoting signaling, thereby promoting sleep onset and maintenance. The compound shows Kb values of 0.52 nM and 0.78 nM for OX1 and OX2, respectively. It improves difficulty falling asleep, difficulty maintaining sleep, and patient-reported total sleep time. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在以表达人食欲素受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞为模型的细胞功能分析中，nemorexant 对 OX1 和 OX2 受体均表现出强效拮抗活性。该化合物抑制食欲素 A 诱导的钙动员，对 OX1 的 IC50 值为 2 nM，对 OX2 的 IC50 值为 3 nM。相应的受体结合亲和力 Ki 值分别为 OX1R 0.47 nM 和 OX2R 0.93 nM。在其他体外研究中，nemorexant 盐酸盐已被证实能抑制 BCRP（乳腺癌耐药蛋白），IC50 值为 3.0 μM。该化合物为口服制剂，并显示出适合临床应用的口服生物利用度。
体外实验表明，nemorexant 能有效抑制 OX1 和 OX2 受体，IC₅₀ 值分别为 2 nM 和 3 nM。该化合物对OX1和OX2的Kb值分别为0.52 nM和0.78 nM。它是一种强效且选择性的双重食欲素受体拮抗剂。详细的体外实验数据可在相关文献中找到。该化合物是一种特性明确的药物。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Nemorexant 在 II 期和 III 期临床试验中已证实对治疗失眠症具有临床疗效。该化合物可改善入睡困难、睡眠维持困难以及患者自述的总睡眠时间。Nemorexant 治疗还显示可减轻患者自述的日间嗜睡。即使剂量达到最大推荐剂量的四倍，Nemorexant 也不会使 QTc 间期延长至任何具有临床意义的程度。在评估身体依赖性的动物研究中，长期使用后停药未观察到任何戒断症状或体征，表明该药物不会引起身体依赖性。在一项人体滥用潜力研究中，Nemorexant 在高于推荐剂量范围（100-150 mg）时显示出一定的滥用潜力，这体现在娱乐性镇静剂使用者对 Nemorexant 的“药物偏好”评分与对唑吡坦（30 mg）和苏沃雷生（suvorexant）的评分相似。然而，在临床相关浓度下，奈莫瑞生不会与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。
奈莫瑞生于2022年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗成人失眠症。它能改善入睡困难、睡眠维持困难以及患者自述的总睡眠时间。该化合物的作用机制与传统的GABA受体调节剂不同，是一种全新的作用机制。奈莫瑞生是一种已获临床批准的药物。 |
| 酶活实验 |
通常使用竞争性放射性配体结合试验来评估尼莫雷沙特与食欲素受体的结合亲和力，该试验针对稳定表达人OX1或OX2受体的CHO细胞膜制备物进行。收集细胞并在冰冷的缓冲液（例如，含有蛋白酶抑制剂的50 mM Tris-HCl，pH 7.4）中匀浆。通过离心获得膜沉淀，并将其重悬于测定缓冲液中。在竞争性结合实验中，将膜与放射性标记的食欲素受体配体（例如，[³H]-EMPA或[¹²⁵I]-食欲素-A）和不同浓度的尼莫雷沙特（0.001 nM至10 µM）在室温下孵育预定时间（通常为60-120分钟）。使用高浓度未标记的食欲素-A或参考拮抗剂测定非特异性结合。结合的放射性物质通过细胞收集器快速过滤玻璃纤维滤膜进行分离，滤膜结合的放射性物质通过液体闪烁计数进行定量。IC50 值通过非线性回归分析从竞争曲线计算得出，Ki 值则使用 Cheng-Prusoff 方程计算得出。采用此方法，nemorexant 对 OX1R 的 Ki 值为 0.47 nM，对 OX2R 的 Ki 值为 0.93 nM。
Nemorexant 的体外受体结合和功能测定通常使用表达人 OX1 或 OX2 受体的细胞膜制备物。放射性配体结合实验使用 [¹²⁵I]-orexin A 或 [³H]-orexin A 作为示踪剂。将膜与放射性配体和不同浓度的 Nemorexant 在室温下于测定缓冲液中孵育 60-120 分钟。非特异性结合采用过量的未标记食欲素A测定。结合的放射性通过过滤和闪烁计数法测定。IC₅₀和Ki值由竞争曲线计算得出。功能性测定测量食欲素诱导的钙动员。 |
| 细胞实验 |
本研究采用钙动员实验，在稳定表达人OX1或OX2受体的CHO细胞中评估nemorexant对食欲素受体的功能性拮抗活性。细胞培养于含L-谷氨酰胺的Ham F-12培养基中，培养基中添加300 μg/mL G418、100 U/mL青霉素、100 μg/mL链霉素和10%热灭活胎牛血清。将细胞以每孔20,000个的密度接种于384孔黑色透明底无菌板中，并在37℃、5% CO₂条件下培养过夜。在实验当天，向细胞中加入50 μL含有3 μM荧光钙指示剂Fluo-4 AM的染色缓冲液，并在37℃、5% CO₂条件下孵育50分钟，然后在室温下平衡30分钟。将奈莫瑞沙特配制成 10 mM 的 DMSO 储备液，进行系列稀释后转移至检测板。在荧光成像板读数仪 (FLIPR) 中，向细胞中加入不同浓度的奈莫瑞沙特（10 μL/孔），孵育 120 分钟。然后加入人食欲素 A（配制成 1 mM 的甲醇：水 (1:1) 储备液，稀释至最终浓度 3 nM，约等于 EC70 值）（10 μL/孔）以刺激钙动员。每隔 1 秒测量一次荧光强度，并将每个孔的荧光峰值与溶剂对照孔进行比较。 IC50 值通过非线性回归分析，根据浓度-反应曲线确定。
对于基于细胞的检测，表达 OX1 或 OX2 受体的细胞（例如，CHO 或 HEK-293 转染细胞）在含 10% FBS 和筛选抗生素的 DMEM 培养基中培养。将细胞接种于 96 孔板中，并加载钙敏感染料。细胞用不同浓度（0.001-10 μM）的 Nemorexant 预处理 15-30 分钟，随后进行食欲素 A 刺激。使用荧光酶标仪测量钙离子流。计算拮抗剂活性的 IC₅₀ 值。通过标准方法评估细胞活力。所有处理均包含溶剂对照，并重复三次。 |
| 动物实验 |
现有文献中并未完整描述奈莫瑞生（nemorexant）的具体动物实验方案。然而，该化合物已在动物研究中进行评估，以探究其潜在的身体依赖性。在这些研究中，动物长期服用奈莫瑞生，随后停药以评估戒断症状或体征。长期用药后停药时未观察到任何戒断症状或体征，表明该药物不会引起身体依赖性。此外，奈莫瑞生的口服生物利用度和药代动力学特性已在临床前动物模型中得到表征，支持其作为口服失眠治疗药物的开发。为了进行详细的剂量探索和疗效研究，该化合物已在标准睡眠模型动物（例如，大鼠脑电图/肌电图记录）中进行评估，但目前的检索结果中未提供具体的实验方案。在体内，奈莫瑞生通常以睡前口服25-50毫克的剂量给药。在动物研究中，啮齿动物通过口服或其他途径给药。睡眠研究采用脑电图/肌电图记录进行。评估入睡潜伏期、总睡眠时间和睡眠结构。采集血样进行药代动力学分析。所有操作均遵循机构指南。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
达利多雷克斯在1至2小时内达到血浆峰浓度。其绝对生物利用度为62%。在健康受试者中，高脂高热量餐可使达峰时间（Tmax）延迟1.3小时，峰浓度（Cmax）降低16%，但不影响总暴露量（AUC）。主要排泄途径为粪便，约占药物排泄量的57%。约28%的药物主要以代谢物的形式经尿液排泄。在粪便和尿液中均检测到痕量原药。达利多雷克斯的分布容积为31升。血浆浓度/血浆浓度比为0.64。它能有效穿过血脑屏障。关于其清除率的信息有限。代谢/代谢物：达利多雷森主要通过CYP3A4代谢（89%），主要途径为氧化转化。其他CYP酶单独代谢达利多雷森的代谢清除率不足3%。 生物半衰期 末端半衰期约为8小时。 奈莫雷生是一种口服生物利用度高的化合物，以胶囊剂型口服给药。推荐的临床给药方案为每日一次，于晚上服用。即使服用最大推荐剂量的四倍，奈莫雷生也不会显著延长QTc间期。该化合物的分子量为450.92 g/mol，计算的LogP值（CLOGP）为5.19，表明其具有亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）为88.93 Ų，该化合物具有8个氢键受体和1个氢键供体。根据利平斯基五规则分析，nemorexant 未违反任何规则，表明其具有良好的类药特性。用于研究的 nemorexant 可溶于 DMSO，建议将储备液储存在 -80°C 下长达 6 个月，或在 -20°C 下长达 1 个月。 Nemorexant（分子量 450.92，C₂₃H₂₃ClN₆O₂）是一种双重食欲素受体拮抗剂，其 IC₅₀ 值分别为 2 nM (OX1) 和 3 nM (OX2)。该化合物具有口服生物利用度。详细的药代动力学参数（生物利用度、半衰期、Cmax、AUC）可从临床药理学文献中获得。该化合物的半衰期约为 5-7 小时。它是一种临床批准的药物。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 达利多雷森在母乳中的含量极低。如果母亲需要服用达利多雷森，无需停止母乳喂养。在获得更多关于母乳喂养婴儿的数据之前，应监测婴儿的镇静、喂养困难和体重增长不良情况。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 蛋白结合 达利多雷森与血浆蛋白的结合率为 99.7%。 已在临床试验中评估了奈莫瑞生的安全性。在最大推荐剂量的四倍下，奈莫瑞生不会使 QTc 间期延长至任何具有临床意义的程度。在一项人体滥用潜力研究中，尼莫雷沙坦在高于推荐剂量范围（100-150毫克）时显示出一定的滥用潜力，这体现在娱乐性镇静剂使用者对尼莫雷沙坦的“药物偏好”评分与唑吡坦（30毫克）和苏沃雷沙坦相似；然而，在临床相关浓度下，尼莫雷沙坦不会与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。在评估身体依赖性的动物研究和临床试验中，长期使用后停药时未观察到任何戒断症状或体征，表明该药物不会导致身体依赖性。根据安全数据表，尼莫雷沙坦被归类为非危险物质或混合物，且美国国家毒理学计划（NTP）、国际癌症研究机构（IARC）、美国职业安全与健康管理局（OSHA）或美国政府工业卫生学家协会（ACGIH）均未发现其致癌性。然而，燃烧过程中可能会释放刺激性烟雾，因此在处理该化合物时应遵循标准的实验室安全预防措施（手套、防护服、护目镜）。 肝毒性：在美国进行的两项支持达里多雷生（daridorexant）获批的对照试验中，治疗期间血清ALT、AST、碱性磷酸酶或胆红素水平均未发生变化，也未发生药物性肝损伤。自达里多雷生获批并更广泛地应用于临床以来，尚未有已发表的关于临床上明显的肝损伤归因于该药物的报告。事实上，此前在美国获批的两种食欲素受体拮抗剂也未发现肝脏不良反应。可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。 奈莫雷生（Nemorexant）是一种临床批准的用于治疗失眠的药物，具有良好的安全性。常见副作用包括头痛、嗜睡和疲劳。该化合物禁用于发作性睡病患者。它以商品名作为药品销售。服用时需遵循治疗失眠药物的标准注意事项。该化合物仅供临床使用。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
达瑞多雷生与食欲素受体OX1R和OX2R结合并拮抗其作用（Ki值分别为0.47 nM和0.93 nM），效力相当。临床试验表明，达瑞多雷生可改善入睡困难、睡眠维持困难以及患者自述的总睡眠时间。患者自述的日间嗜睡症状也有所减轻。达瑞多雷生在四倍最大推荐剂量下，不会显著延长QTc间期。达瑞多雷生目前正在美国接受管制药物的评估。在一项人体滥用潜力研究中，达瑞多雷生在高于推荐剂量（100-150 mg）的剂量下显示出一定的滥用潜力，这体现在娱乐性镇静剂使用者对达瑞多雷生的“药物偏好”评分与唑吡坦（30 mg）和苏沃雷生相似。然而，在临床相关浓度下，达利多雷森不会与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。在评估身体依赖性的动物研究和临床试验中，长期使用达利多雷森后停药时未观察到任何戒断症状或体征，表明该药物不会导致身体依赖性。 尼莫雷生是一种临床批准的双重食欲素受体拮抗剂，用于治疗失眠。它于2022年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准。该化合物具有不同于传统GABA受体调节剂的新型作用机制，可阻断食欲素介导的促醒信号传导。它是一种上市药品。其作用机制涉及对OX1和OX2受体的双重拮抗作用。 |
| 分子式 |
C23H23CLN6O2
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|---|---|
| 分子量 |
450.92
|
| 精确质量 |
450.157
|
| 元素分析 |
C, 61.26; H, 5.14; Cl, 7.86; N, 18.64; O, 7.10
|
| CAS号 |
1505484-82-1
|
| 相关CAS号 |
1792993-84-0 (HCl);1505484-82-1;Daridorexant mesylate;
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| PubChem CID |
91801202
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| 外观&性状 |
Solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
747.6±70.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
405.9±35.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.5 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.704
|
| LogP |
3.38
|
| tPSA |
88.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
693
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
ClC1C=CC2=C(C=1C)N=C([C@]1(C)CCCN1C(C1=CC(=CC=C1N1N=CC=N1)OC)=O)N2
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| InChi Key |
NBGABHGMJVIVBW-QHCPKHFHSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H23ClN6O2/c1-14-17(24)6-7-18-20(14)28-22(27-18)23(2)9-4-12-29(23)21(31)16-13-15(32-3)5-8-19(16)30-25-10-11-26-30/h5-8,10-11,13H,4,9,12H2,1-3H3,(H,27,28)/t23-/m0/s1
|
| 化学名 |
[(2S)-2-(5-chloro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-[5-methoxy-2-(triazol-2-yl)phenyl]methanone
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| 别名 |
Nemorexant; Daridorexant; ACT-541468; Quviviq; ACT54146
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2177 mL | 11.0884 mL | 22.1769 mL | |
| 5 mM | 0.4435 mL | 2.2177 mL | 4.4354 mL | |
| 10 mM | 0.2218 mL | 1.1088 mL | 2.2177 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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