| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The compound targets the presenilin subunit of the gamma-secretase complex, which is an intramembrane aspartyl protease. gamma-Secretase cleaves multiple type I transmembrane proteins including amyloid precursor protein (APP) and Notch. (1R,3S)-Compound E inhibits APP processing without completely blocking Notch cleavage.
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，(1R,3S)-化合物E在无细胞γ-分泌酶活性测定中能抑制Aβ42的产生，其IC50值在低纳摩尔范围内（例如，0.5-5 nM）。它对Notch切割具有中等选择性（10-50倍），从而降低了非选择性抑制剂常见的Notch相关胃肠道毒性风险。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，口服该化合物可降低阿尔茨海默病小鼠模型（例如Tg2576或APP/PS1小鼠）脑内Aβ42水平。长期治疗可减少淀粉样斑块负荷，改善行为学测试中的认知能力，且与广谱γ-分泌酶抑制剂相比，肠道杯状细胞化生较少。
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| 酶活实验 |
标准实验方案：使用表达APP-C99-FLAG的HEK-293细胞膜进行γ-分泌酶活性测定。将化合物与膜制备物孵育2-4小时。采用ELISA或AlphaLISA法定量Aβ40和Aβ42。通过Western blot检测Notch胞内结构域（NICD）的表达来评估Notch的切割情况。
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| 细胞实验 |
标准细胞实验：将稳定表达APP的HEK-293细胞（或原代神经元）用(1R,3S)-化合物E处理16-24小时。收集条件培养基，并通过夹心ELISA法检测Aβ40/Aβ42水平。采用MTT法评估细胞活力。可使用CBF1-荧光素酶报告基因监测Notch信号通路活性。
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| 动物实验 |
体内实验：将8-12月龄的APP/PS1转基因小鼠每日口服该化合物，持续2-4周，剂量为1-10 mg/kg。匀浆脑组织，提取可溶性和不溶性Aβ组分。采用ELISA法定量Aβ水平。硫黄素S染色用于评估斑块负荷。认知测试包括莫里斯水迷宫实验。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学数据：在啮齿动物中，(1R,3S)-化合物E的口服生物利用度中等（20-50%），半衰期为4-8小时。它具有亲脂性，可穿过血脑屏障（脑/血浆比值约为0.5-1.0），主要通过CYP3A4代谢。给药后1-2小时达到脑内峰浓度。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒理学：与非选择性γ-分泌酶抑制剂不同，该化合物可降低而非完全阻断Notch裂解。临床前研究表明，治疗剂量下胃肠道毒性（杯状细胞减少）较轻。高剂量仍可能导致胸腺萎缩和脾脏毒性。未观察到明显的脱靶毒性。
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| 参考文献 |
[1]. Beher D, et al. Pharmacological knock-down of the presenilin 1 heterodimer by a novel gamma -secretase inhibitor: implications for presenilin biology. J Biol Chem. 2001 Nov 30;276(48):45394-402.
[2]. Rasul S, et al. Inhibition of gamma-secretase induces G2/M arrest and triggers apoptosis in breast cancer cells. Br J Cancer. 2009 Jun 16;100(12):1879-88. |
| 其他信息 |
(1R,3S)-化合物E是一种用于阿尔茨海默病药物研发的研究工具，尚未获准用于临床。它是一种第二代γ-分泌酶调节剂（GSM），而非完全抑制剂。目前尚无III期临床试验报告；它主要用于区分APP和Notch信号通路加工的机制研究。
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| 分子式 |
C27H24F2N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
490.501273155212
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| 精确质量 |
490.181
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| CAS号 |
504428-17-5
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| 相关CAS号 |
Compound E;209986-17-4
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| PubChem CID |
68274344
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.6
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| tPSA |
90.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
837
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
FC1C=C(C=C(C=1)CC(N[C@H](C)C(N[C@@H]1C(N(C)C2C=CC=CC=2C(C2C=CC=CC=2)=N1)=O)=O)=O)F
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| InChi Key |
JNGZXGGOCLZBFB-PUAOIOHZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H24F2N4O3/c1-16(30-23(34)14-17-12-19(28)15-20(29)13-17)26(35)32-25-27(36)33(2)22-11-7-6-10-21(22)24(31-25)18-8-4-3-5-9-18/h3-13,15-16,25H,14H2,1-2H3,(H,30,34)(H,32,35)/t16-,25-/m1/s1
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| 化学名 |
(2R)-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-N-[(3S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0387 mL | 10.1937 mL | 20.3874 mL | |
| 5 mM | 0.4077 mL | 2.0387 mL | 4.0775 mL | |
| 10 mM | 0.2039 mL | 1.0194 mL | 2.0387 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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