| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Immunosuppressant
Calcineurin (protein phosphatase 2B). Cyclosporin forms a complex with the intracellular protein cyclophilin. This complex then binds to and inhibits calcineurin, a calcium/calmodulin-dependent serine/threonine phosphatase. Inhibition of calcineurin prevents the dephosphorylation and subsequent nuclear translocation of the nuclear factor of activated T-cells (NFAT), thereby blocking the transcription of genes for pro-inflammatory cytokines like IL-2. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
环孢素对Ppia+/+或Ppia+/-脾细胞的IC50值为25 nM，且至少比Ppia-/-脾细胞高10倍，其对Ppia+/+或Ppia+/-脾细胞增殖的抑制程度相似[1]。环孢素（0-750 nM）可抑制Ppia-/-细胞的基因表达[1]。环孢素是T细胞活化的强效抑制剂。体外实验表明，环孢素可阻断T细胞在有丝分裂原或同种异体刺激下的增殖。此外，环孢素还能抑制关键细胞因子的产生，特别是白细胞介素-2（IL-2），而IL-2对T细胞的扩增和功能至关重要。这种抑制作用依赖于环孢素-亲环蛋白复合物的形成以及随后对钙调磷酸酶的抑制。
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| 体内研究 (In Vivo) |
环孢素在体内是一种高效的免疫抑制剂。其主要临床用途是预防移植器官（包括肾脏、心脏和肝脏移植）的排斥反应，以及治疗骨髓移植中的移植物抗宿主病。其作用机制是通过抑制免疫系统对异体组织的T细胞介导的免疫应答。
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| 酶活实验 |
环孢素的非细胞检测方法主要关注其与结合蛋白亲环蛋白及其靶酶钙调磷酸酶的相互作用。一种常用的方法是钙调磷酸酶活性测定，即将该酶与磷酸肽底物（例如RII磷酸肽）在化合物存在下孵育。释放的磷酸盐用孔雀绿等比色试剂检测。抑制程度通过与不含抑制剂的对照组进行比较来计算。
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| 细胞实验 |
环孢素是一种广泛用于预防器官移植排斥反应的免疫抑制剂。已知的环孢素细胞内配体包括亲环蛋白，这是一类系统发育上高度保守的蛋白质，可能参与调控细胞内的蛋白质折叠。环孢素的免疫抑制作用被认为是由药物-亲环蛋白复合物的形成所致，该复合物能够结合并抑制钙调磷酸酶（一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，由T细胞受体激活）。目前已鉴定出亲环蛋白中与环孢素结合至关重要的氨基酸。这些残基在15种哺乳动物亲环蛋白中高度保守，提示其中许多残基可能是该药物的潜在靶点。我们研究了环孢素对免疫细胞和缺乏Ppia基因（编码原型亲环蛋白亲环蛋白A）的小鼠的影响。Ppia(-/-) CD4(+) T细胞的TCR诱导增殖和信号转导对环孢素具有抵抗性，这种抵抗性归因于钙调磷酸酶抑制作用的减弱。免疫抑制剂量的环孢素未能阻断Ppia(-/-)小鼠对同种异体攻击的反应。用Ppia(-/-)脾细胞重建的Rag2(-/-)小鼠也表现出环孢素抵抗性，表明这种特性是Ppia(-/-)免疫细胞固有的。因此，在多种潜在配体中，CypA是环孢素免疫抑制的主要介质[1]。
环孢素的细胞学检测通常测量其对T细胞活化和增殖的影响。在不同浓度的环孢素存在下，用植物血凝素 (PHA) 或抗 CD3/CD28 抗体等促分裂原刺激人外周血单核细胞 (PBMC)。48-72 小时后，通过 [³H]-胸苷掺入法测定细胞增殖，并用 ELISA 法定量上清液中 IL-2 等细胞因子的产生。抑制 IL-2 产生的 IC₅₀ 值通常在纳摩尔范围内。 |
| 动物实验 |
体内研究主要在器官移植动物模型中进行。例如，在小鼠或大鼠皮肤或心脏移植模型中，从移植当天开始，每日给药（例如，10-30 mg/kg，口服或腹腔注射）。移植存活时间被记录为主要终点。同时采集血样以测量药物浓度并评估其药代动力学。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
环孢素主要在肠道吸收。个体间环孢素吸收差异显著，生物利用度峰值可达30%，有时在给药后1-8小时出现；部分患者可能出现第二个吸收峰。环孢素在胃肠道的吸收不完全，可能与首过效应有关。血液和血浆中的血浆峰浓度（Cmax）大约在给药后3.5小时出现。0.1%环孢素滴眼液，每日四次，每次一滴，其血浆峰浓度（Cmax）为0.67 ng/mL。关于吸收不稳定的注意事项：根据诺华公司的处方信息，长期使用Santiamine软胶囊和口服溶液可能会导致吸收不稳定。长期服用环孢素软胶囊或口服溶液的患者应定期监测血浆环孢素浓度，并据此调整剂量。与其他Santiamine口服制剂相比，Neoral胶囊和溶液的吸收率更高，因此达峰时间（Tmax）更长，血浆峰浓度（Cmax）更高（高出59%），生物利用度也高出29%。环孢素经硫酸盐结合后，会留在胆汁中，并在胆汁中分解成原药，然后重新被吸收回血液。环孢素主要经胆汁排泄；仅有3-6%的剂量（包括原药和代谢物）经尿液排出，而90%的给药剂量经胆汁排出。在这些排出物中，不到1%以原药形式排出。环孢素在血液中的分布如下：血浆33%-47%，淋巴细胞4%-9%，粒细胞5%-12%，红细胞41%-58%。据报道，环孢素的分布容积为4-8 L/kg。由于其高亲脂性，环孢素主要蓄积于富含白细胞和高脂肪含量的组织中。环孢素滴眼液可穿过血视网膜屏障。环孢素的清除率呈线性，范围为0.38至3 L·h/kg，但患者间差异显著。口服软胶囊（脂质微乳剂型）250 mg环孢素的清除率约为22.5 L/h。环孢素主要在肠道和肝脏通过CYP450酶代谢，其中CYP3A4起主要作用，CYP3A5也有贡献。CYP3A7的参与尚不明确。环孢素具有多条代谢途径，目前已鉴定出约25种不同的代谢产物。一些研究表明，其主要活性代谢产物之一AM1的活性仅为母体药物的10-20%。三种主要代谢产物为M1、M9和M4N，分别由1-β、9-γ和4-N-去甲基化位点氧化产生。环孢素主要在肝脏通过细胞色素P450 3A酶系统代谢。少量代谢也发生在胃肠道和肾脏。这些代谢产物的效力显著低于母体化合物。主要代谢物（M1、M9 和 M4N）分别由 1-β、9-γ 和 4-N-去甲基化位点的氧化产生。排泄途径：主要经胆汁排泄；仅有 6% 的剂量（原药及其代谢物）经尿液排出。仅有 0.1% 的剂量以原形经尿液排出。半衰期：双相且变异性很大，儿童约为 7 小时（范围 7 至 19 小时），成人约为 19 小时（范围 10 至 27 小时）。 生物半衰期 环孢素的半衰期为双相，在不同条件下变化很大，但据报道通常持续 19 小时。处方信息还指出，其终末半衰期约为19小时，但范围为10至27小时。环孢素的分子量为1202.61 g/mol，分子式为C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂。它是一种白色至类白色结晶性粉末。CAS号为79217-60-0。它可溶于乙醇（100 mg/mL）和二甲基亚砜（DMSO）。应储存于-20°C并避光。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
环孢素与环状蛋白结合。该复合物随后抑制钙调磷酸酶，而钙调磷酸酶通常负责激活白细胞介素-2的转录。环孢素还抑制淋巴因子生成和白细胞介素释放。其在眼科应用中的确切作用机制尚不明确。环孢素乳剂被认为是一种部分免疫调节剂，用于治疗因干性角结膜炎相关的眼部炎症而导致泪液分泌抑制的患者。毒性数据 小鼠口服LD50为2329 mg/kg，大鼠为1480 mg/kg，兔>1000 mg/kg。小鼠静脉注射LD50为148 mg/kg，大鼠为104 mg/kg，兔为46 mg/kg。环孢素的毒性特征明确，主要表现为肾毒性，这是其最显著的剂量限制性副作用。其他不良反应包括高血压、肝毒性、神经毒性以及由于免疫抑制而增加的感染和某些恶性肿瘤的风险。这些毒性通常与剂量相关，需要密切监测治疗药物的疗效。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
环孢素对T细胞具有强效的免疫抑制作用，从而延长器官和骨髓移植后的生存期。该药可预防和控制严重的免疫介导反应，包括同种异体移植排斥反应、移植物抗宿主病和炎症性自身免疫性疾病。环孢素的一些显著副作用包括多毛症、牙龈增生和高脂血症。此外，关于该药是否会引起肾毒性仍存在争议。 环孢素（环孢素A，CsA）是移植医学中一种重要的免疫抑制剂。它的发现彻底改变了器官移植，显著提高了移植物存活率。其作用机制——抑制T细胞中的钙调磷酸酶-NFAT通路——是靶向免疫抑制的经典范例。除移植外，它还用于治疗各种自身免疫性疾病。 |
| 分子式 |
C62H111N11O12
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|---|---|
| 分子量 |
1202.61
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| 精确质量 |
1201.841
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| CAS号 |
79217-60-0
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| 相关CAS号 |
59865-13-3 (Cyclosporine A)
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| PubChem CID |
6435893
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.0±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
1293.8±65.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
148-151ºC
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| 闪点 |
736.3±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±0.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.468
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| LogP |
3.35
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| tPSA |
292.76
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
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| 可旋转键数目(RBC) |
15
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| 重原子数目 |
85
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| 分子复杂度/Complexity |
2330
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
CCC1C(=O)N(CC(=O)N(C(C(=O)NC(C(=O)N(C(C(=O)NC(C(=O)NC(C(=O)N(C(C(=O)N(C(C(=O)N(C(C(=O)N(C(C(=O)N1)[C@@H]([C@H](C)C/C=C/C)O)C)C(C)C)C)CC(C)C)C)CC(C)C)C)C)C)CC(C)C)C)C(C)C)CC(C)C)C)C
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| InChi Key |
PMATZTZNYRCHOR-KMSBSJHKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74)68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77)63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7)8)59(82)71(22)47(32-37(9)10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1-24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41?,42?,43?,44?,45?,46?,47?,49?,50?,51?,52-/m1/s1
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| 化学名 |
30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone
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| 别名 |
cyclosporine; 79217-60-0; Restasis; SangCyA; 30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone; SCHEMBL4331439; SCHEMBL4454089; PMATZTZNYRCHOR-KMSBSJHKSA-N;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.8315 mL | 4.1576 mL | 8.3152 mL | |
| 5 mM | 0.1663 mL | 0.8315 mL | 1.6630 mL | |
| 10 mM | 0.0832 mL | 0.4158 mL | 0.8315 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
CLAG-M or FLAG-Ida Chemotherapy and Reduced-Intensity Conditioning Donor Stem Cell Transplant for the Treatment of Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia, Myelodysplastic Syndrome, or Chronic Myelomonocytic Leukemia
CTID: NCT04375631
Phase: Phase 1 Status: Recruiting
Date: 2024-11-04
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