| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AR/androgen receptor
TFM-4AS-1 is a selective androgen receptor modulator (SARM) that targets the Androgen Receptor (AR). It is a potent AR ligand with an IC50 of 38 nM. As a gene-selective agonist, it can activate AR-mediated signaling in a tissue-specific manner, such as promoting anabolic activity in bone and muscle while having reduced androgenic effects in other tissues. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
本研究描述了两种结构相似的4-氮杂甾体类雄激素受体（AR）配体：Cl-4AS-1（一种完全激动剂）和TFM-4AS-1（一种选择性雄激素受体调节剂，SARM）。TFM-4AS-1是一种强效的AR配体（IC50为38 nM），它能部分激活AR依赖的MMTV启动子（达到最大反应的55%），同时拮抗AR中完全激活所需的N端/C端相互作用。MDA-MB-453细胞的微阵列分析表明，Cl-4AS-1的行为类似于5α-二氢睾酮（DHT），而TFM-4AS-1则是一种基因选择性激动剂，它能像DHT一样有效地诱导某些基因的表达，而对其他基因的诱导作用较弱或根本不起作用[1]。
体外实验表明，TFM-4AS-1 是一种高效且选择性的雄激素受体 (AR) 配体。作为一种选择性雄激素受体调节剂 (SARM)，它能够与 AR 结合并募集共激活因子，其构象与二氢睾酮 (DHT) 等完全激动剂截然不同。这种选择性受体激活导致下游基因表达谱的特定亚群，这也是其组织选择性的基础。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
TFM-4AS-1（而非Cl-4AS-1）在卵巢切除（OVX）大鼠中表现出选择性雄激素受体调节剂（SARM）活性。[1]
相反，Cl-4AS-1在所有刺激骨形成的剂量下均显著增加子宫重量，表明TFM-4AS-1在体内具有组织选择性作用。[1] 连续6周皮下注射3 mg/kg/天的DHT或10 mg/kg/天的TFM-4AS-1，与载体对照组相比，瘦体重（LBM）分别显著增加16.5克（118%）和11.4克（81%）（图4E）。TFM-4AS-1引起的LBM增加与载体组相比差异显著，但与DHT组相比差异无统计学意义。DHT显著降低了脂肪量（FM），而TFM-4AS-1引起的脂肪量降低不显著（图4F）。 DHT再次导致子宫重量增加约4倍，而TFM-4AS-1则没有。因此，TFM-4AS-1表现出合成代谢活性，但没有子宫营养活性。[1] 与之前的实验（图4）类似，DHT和TFM-4AS-1分别显著提高了骨形成率204%和308%（图5A）。在相同的动物中，DHT使皮脂腺平均面积增加了108%，子宫重量增加了近400%（图5B和5C）。相比之下，10 mg/kg的TFM-4AS-1使腺体平均面积增加了33%，但并未增加子宫重量。这些数据表明，在合成代谢剂量下，TFM-4AS-1对毛囊皮脂腺单位和子宫的影响较小。 [1] 性成熟的雄性大鼠在治疗前一天进行去势（睾丸切除术，ORX）或假手术，并连续7天皮下注射TFM-4AS-1或Cl-4AS-1（10 mg/kg/天）。在假手术组大鼠中，TFM-4AS-1显著降低了腹侧前列腺重量50%，表明其拮抗内源性雄激素（图5D）。在去势组大鼠中，TFM-4AS-1导致腹侧前列腺重量略有（10%）但显著增加。[1] 这种基因选择性激动作用表现为组织选择性：在卵巢切除组大鼠中，Cl-4AS-1模拟二氢睾酮（DHT）的作用，而TFM-4AS-1促进骨骼和肌肉质量的积累，同时对生殖器官和皮脂腺的影响较小。此外，TFM-4AS-1 不促进前列腺生长，并拮抗精囊中的 DHT。为了证实 TFM-4AS-1 的生化特性赋予其组织选择性，研究人员鉴定了一种结构不相关的化合物 FTBU-1，该化合物具有部分激动剂活性，并能拮抗 N 端/C 端相互作用，且发现它也具有选择性雄激素受体调节剂 (SARM) 的活性。TFM-4AS-1 和 FTBU-1 代表了两种新型 SARM，将有助于开展比较研究，以了解核受体配体组织选择性效应的生物物理和生理基础[1]。 皮下注射 TFM-4AS-1，剂量为 10 mg/kg/天，持续 24 天，可使骨膜双标记表面积、矿物质沉积率和骨形成率增加到与皮下注射 DHT（剂量为 3 mg/kg/天，这是初步实验确定的最低有效 DHT 剂量）相似的水平。 在体内实验中，TFM-4AS-1有望成为治疗肌肉萎缩症（肌少症）、骨质疏松症和雄激素缺乏症等疾病的潜在疗法。其组织选择性作用旨在提供雄激素对肌肉和骨骼的有益合成代谢作用，而不会对前列腺产生不必要的增殖作用。 |
| 酶活实验 |
结合和转录分析 [1]
使用表达内源性雄激素受体 (AR) 的人乳腺癌细胞系 MDA-MB-453 进行结合和转录激活分析。AR 结合分析使用 MDA-MB-453 细胞裂解液或与谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 融合并在酵母中表达的恒河猴配体结合域 (rhARLBD) 进行。放射性配体竞争结合分析使用 0.5 nM [3H]甲基三烯醇酮 (R1881，一种不可芳构化的 AR 激动剂)，具体方法如前所述。转录激活分析在 96 孔板中进行，使用瞬时转染修饰的小鼠乳腺肿瘤病毒长末端重复序列启动子（位于荧光素酶上游，即 MMTV-LUC）。该 MMTV 在 -88 和 -190 位点之间具有两个糖皮质激素受体 (GR) 共识反应元件的直接重复拷贝；这些序列也被 AR 识别。化合物的效价通过计算S型剂量反应曲线的拐点来确定。Emax值计算为最高测试剂量下最大活性相对于完全激动剂（100 nM R1881或DHT）的百分比。转录抑制通过含有人类基质金属蛋白酶-1 (MMP-1) 启动子片段（-179至+63）的pGL2荧光素酶报告基因进行评估。将该报告基因与恒河猴雄激素受体 (rhAR) 共转染至22RV1前列腺癌细胞中，并用100 nM 12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯预处理激活。通过测量荧光素酶活性来评估抑制情况。 无细胞AR结合试验采用放射性配体竞争法进行。将纯化的人类AR配体结合域（LBD）与高亲和力放射性标记配体（例如[3H]-DHT）和不同浓度的TFM-4AS-1孵育。通过过滤或活性炭吸附后测定结合的放射性来确定IC50值。 |
| 细胞实验 |
N/C 相互作用 [1]
在 CV1 细胞中，通过哺乳动物双杂交实验评估了 rhAR 的 N/C 相互作用。将 Gal4-DNA 结合域与 rhAR 的配体结合域 (LBD)（氨基酸 637–895）融合；将 VP16 构建体与 rhAR 的氨基酸 1–513 融合。将这两个质粒与受多个 Gal4-DBD 结合位点控制的荧光素酶报告基因共转染。N/C 相互作用表现为配体介导的荧光素酶活性增加。 微阵列和 RNA 分析 [1] 前列腺微阵列研究按所述方法进行。对于细胞培养研究，使用 TRIzol 从经 18 小时处理的 MDA-MB-453 细胞的 10 cm 培养皿（每个培养皿取两份）中提取总 RNA。使用 5 μg 总 RNA 进行微阵列分析。数据经过标准化处理，以使每个芯片的中值荧光强度相同。若要将转录本认定为受DHT调控，则探针必须对应于Entrez Gene数据库中注释的基因，且杂交信号必须与载体对照组存在显著差异（p < 0.05，Rosetta误差模型），并且在两个重复的200 nm DHT样本中，与载体对照组的差异均≥1.5倍。基因表达数据为重复样本的平均值±标准差。对于定量RT-PCR，在处理18小时后收集总RNA并按所述方法进行分析。对于涉及环己酰亚胺的研究，将MDA-MB-453细胞接种于10 cm培养皿中，用10 μg/ml环己酰亚胺预处理30分钟，然后加入指定浓度的AR配体，继续培养6小时。 细胞报告基因检测是在转染了雄激素受体（AR）反应性荧光素酶报告基因的细胞中进行的。为了评估组织选择性，使用了不同的细胞系（例如，成骨细胞与前列腺癌细胞）。测定化合物激活报告基因的能力，并将其EC50值与睾酮或二氢睾酮（DHT）的EC50值进行比较，以评估其部分激动剂或组织选择性特征。 |
| 动物实验 |
动物实验操作按所述方法进行。简而言之，对6-9月龄的卵巢切除（OVX）或假手术大鼠进行骨骼、体成分和子宫研究，并在术后3个月进行观察。除非另有说明，所有动物均接受骨吸收抑制剂阿仑膦酸钠治疗（5.6 μg/kg/周）。将动物随机分为体重相等的组（n = 10-16），并将溶于3%苯甲醇芝麻油（溶剂）的化合物皮下注射给药，持续24天。在子宫颈处解剖子宫并称重（湿重）。使用BioQuant测量背部皮肤切片中的皮脂腺面积。股骨分析方法如前所述。主要测量指标——骨形成率（BFR）——通过对远端股骨骨膜表面进行荧光双标记组织学分析来评估。在研究结束前12天和3天分别给予钙黄绿素（10 mg/kg，皮下注射）。采用双能X射线吸收法（DEXA）评估脂肪和瘦体重的组成变化。统计分析采用Kruskal-Wallis非参数方差分析，并进行Student-Neuman-Keuls事后检验以比较组间差异。对3-4月龄、体重250-300 g的大鼠进行去势（ORX）或假手术后，研究其前列腺和精囊。术后9天，每天皮下注射试验化合物，持续7天或14天。在指定时间点，用二氧化碳处死动物，并称量腹侧前列腺的重量。数据采用Fisher's PLSD和方差分析进行分析。[1]
体内研究采用去势雄性大鼠，这是评估雄激素和合成代谢活性的标准模型。受试化合物每日通过灌胃给药。合成代谢活性通过测量肛提肌重量来评估。雄激素活性通过测量前列腺和精囊重量来评估。理想的SARM表现为肌肉质量增加，而前列腺未增大。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
TFM-4AS-1 是一种合成化合物，通常在研究模型中采用口服给药。其药代动力学特征旨在提供良好的口服生物利用度和适合每日一次给药的半衰期。其组织分布是其选择性的关键因素，这在药代动力学/药效学研究中进行评估。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
选择性雄激素受体调节剂（SARMs）的毒理学研究主要集中于确定其安全窗口和潜在的脱靶效应。TFM-4AS-1 正在接受研究，以评估其良好的安全性，特别是其对前列腺和心血管系统无影响。标准安全性评估包括肝功能和血脂谱分析。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
我们在去势大鼠中的实验表明，TFM-4AS-1 是一种部分激动剂，可部分拮抗内源性雄激素和同时给药的二氢睾酮 (DHT)。然而，由于其溶解度差，我们无法测试其在高浓度下是否仍能保持组织选择性。我们鉴定了一种非甾体类选择性雄激素受体调节剂 (SARM) FTBU-1，该化合物缺乏 5α-还原酶活性，且溶解度有所提高。该化合物的体外转录谱与 TFM-4AS-1 非常相似，但激动活性更高（MMTV 转录激活率分别为 81% 和 55%）。与 TFM-4AS-1 类似，FTBU-1 在合成代谢剂量下对子宫的影响很小，且在浓度超过合成代谢剂量八倍时，其子宫营养活性比 DHT 低 50%。基于我们对相关化合物的经验，我们推测这种子宫营养作用是由于其较高的激动剂活性所致。9 组织选择性SARMs在高剂量下仍可能产生不良反应。[1]
我们的SARMs的转录谱与SERMs的转录谱截然不同。雷洛昔芬是一种具有骨保护作用的ER配体，在乳腺和子宫中缺乏雌二醇激动剂活性，并且在转录激活试验中是ER拮抗剂，但会抑制ER控制的AP-1结合位点。相比之下，TFM-4AS-1在转录激活试验中是激动剂，并且不抑制AP-1介导的MMP-1报告基因转录。与描述SERMs临床特性的丰富信息相比，关于SARMs作用的临床信息却很少。然而，在一项针对健康绝经后受试者的12周研究中，基于与TFM-4AS-1的相似性筛选出的AR配体MK-0773表现出类似SARM的特性，能够增加瘦体重，且不影响皮肤男性化或子宫内膜增生的标志物。因此，本文所述的SARM特性可能适用于患者，并可广泛应用于新型治疗性雄激素的发现。[1] TFM-4AS-1（分子式 C27H33F3N2O2，分子量 474.57）是一种用于研究选择性雄激素受体调节剂（SARMs）治疗潜力的化学探针。它尚未获准用于临床，仅供实验室研究之用。其作为基因选择性激动剂的独特特性使其成为解析雄激素受体复杂生物学机制的宝贵工具。 |
| 分子式 |
C27H33F3N2O2
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|---|---|
| 分子量 |
474.558337926865
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| 精确质量 |
474.249
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| CAS号 |
188589-61-9
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| PubChem CID |
10277123
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.91
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| tPSA |
49.41
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
872
|
| 定义原子立体中心数目 |
7
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| SMILES |
FC(C1C=CC=CC=1NC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4[C@@](C=CC(N4C)=O)(C)[C@H]3CC[C@@]21C)=O)(F)F
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| InChi Key |
YFBLEKKYWFJKBP-JZFZSVFHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H33F3N2O2/c1-25-14-12-18-16(8-11-22-26(18,2)15-13-23(33)32(22)3)17(25)9-10-20(25)24(34)31-21-7-5-4-6-19(21)27(28,29)30/h4-7,13,15-18,20,22H,8-12,14H2,1-3H3,(H,31,34)/t16-,17-,18-,20+,22+,25-,26+/m0/s1
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| 化学名 |
(1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-N-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3,3a,3b,4,5,5a,9b,10,11-decahydro-1H-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide
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| 别名 |
TFM-4AS-1; 188589-61-9; (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-6,9a,11a-Trimethyl-7-oxo-N-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3,3a,3b,4,5,5a,9b,10,11-decahydro-1H-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide; SCHEMBL5241935; YFBLEKKYWFJKBP-JZFZSVFHSA-N;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1072 mL | 10.5361 mL | 21.0722 mL | |
| 5 mM | 0.4214 mL | 2.1072 mL | 4.2144 mL | |
| 10 mM | 0.2107 mL | 1.0536 mL | 2.1072 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Androgen receptor-IN-6
Anticancer agent 135
Adrenocorticotropic hormone TFA (ACTH TFA; Adrenocorticotrophic hormone TFA)
PROTAC AR-NTD degrader 1
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