| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 1mg | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Retinoic acid receptor-related orphan receptor γt (RORγt) [1].
EC₅₀: 12 ± 6 nM (in RORγt GAL4 reporter assay) [1]. EC₅₀: 24 ± 6 nM (in IL-17 human whole blood assay) [1]. EC₅₀: 11 ± 2 nM (in mouse Th17 assay) [1]. RORγt 12 nM (EC50); IL-17 24 nM (EC50); RORα >10 μM (EC50) RORβ >10 μM (EC50) |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
BMS-986251 对抗其他核受体（PXR：EC50>5 μM；LXRα：EC50>7.5 μM；LXRβ：EC50>7.5 μM）以及 ROR 家族成员（RORα GAL4：EC50>10 μM；RORβ GAL4） : EC50>10 μM)。 BMS-986251 不会抑制任何 CYP [1]。
在 RORγt GAL4 报告基因实验（Jurkat 细胞系）中，BMS-986251 表现出强效的反向激动剂活性，EC₅₀ 为 12 ± 6 nM [1]。 在 IL-17 人全血实验中，BMS-986251 抑制 IL-17 产生，EC₅₀ 为 24 ± 6 nM [1]。 在小鼠 Th17 报告基因实验中，BMS-986251 的 EC₅₀ 为 11 ± 2 nM，与人源数据相关性良好 [1]。 BMS-986251 对 RORγt 具有高度选择性，在 GAL4 报告基因实验中对 RORα 和 RORβ 的 EC₅₀ 值均 >10,000 nM [1]。 该化合物对其他核受体也显示出选择性，对 PXR 的 EC₅₀ >5000 nM，对 LXRα 和 LXRβ 的 EC₅₀ >7500 nM [1]。 在 Caco-2 渗透性实验中，BMS-986251 表现出良好的渗透性，A-B 转运速率为 240 nm/s，外排比为 0.5，表明活性外排低 [1]。 BMS-986251 不抑制所测试的细胞色素 P450 酶，对 CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4（BFC 底物）的 IC₅₀ 值均 >20 μM [1]。 该化合物在人、小鼠和大鼠肝微粒体中表现出优异的稳定性，在三个物种中的半衰期均 >120 分钟 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
BMS-986251 可减少耳朵厚度（5–45 mg/kg；口服；每天两次，直至第 9 天）[1]。每日口服一次，BMS-986251（0.13、0.79、4.76 mg/kg）在幼稚 C57BL/6 雌性小鼠（7-9 周）中产生的 IL-17F 量呈现剂量依赖性下降[1]。对于小鼠静脉注射，BMS-986251（2 mg/kg 和 4 mg/kg）的 T1/2 为 7.7 小时，CL 为 2.7 mL/min·kg，Vss 为 1.9 L/kg[1] 。
IL-2/IL-23 刺激的小鼠药效动力学模型：在雌性 C57BL/6 小鼠中，口服给予 BMS-986251（0.13、0.79 和 4.76 mg/kg，每日一次）导致血清中 IL-17F 产生呈剂量依赖性减少。溶剂为 5% NMP、76% PEG400 和 19% TPGS [1]。 小鼠棘皮症模型（银屑病模型）：在雌性 C57BL/6 小鼠中，每隔一天向右耳注射 IL-23，持续 9 天以诱导棘皮症。口服给予 BMS-986251（每日两次）与溶剂对照组相比显著减少了耳厚度，表现出与阳性对照人抗 IL-23 抗体相当的强效 [1]。 咪喹莫特诱导的小鼠模型：BMS-986251 在 IMQ 诱导的小鼠皮肤炎症模型中进行了评估，并显示出强效（数据见图 5）[1]。 |
| 酶活实验 |
RORγt GAL4 报告基因实验：该实验用于评估化合物在 Jurkat 细胞系中对 RORγt 的反向激动剂活性。细胞转染了包含与 RORγt 配体结合域融合的 GAL4 DNA 结合域以及荧光素酶报告基因的构建体。24 小时后加入化合物，再孵育 18 小时后测定荧光素酶活性以确定 EC₅₀ 值 [1]。
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| 细胞实验 |
IL-17 人全血实验：采集人全血，用适当的激活剂刺激以诱导 IL-17 产生。加入不同浓度的化合物，孵育后测定 IL-17 水平以确定抑制的 EC₅₀ [1]。
小鼠 Th17 实验：使用小鼠报告基因实验评估 BMS-986251 对小鼠 RORγt 的活性，测定 EC₅₀ 为 11 ± 2 nM，与人源活性相关性良好 [1]。 Caco-2 渗透性实验：使用 Caco-2 细胞单层评估 BMS-986251 的渗透性。将化合物加入顶端侧，测定其转运至基底侧的量。外排比计算为基底侧到顶端侧转运与顶端侧到基底侧转运的比值 [1]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： C57BL/6雌性小鼠，患有棘层增厚[1]
剂量： 5、15、45 mg/kg 给药途径： 每日两次（po），直至第9天 实验结果： 可降低耳部厚度，并显著减少咪喹莫特（IMQ）诱导的皮肤增厚。 动物/疾病模型：小鼠或大鼠[1] 剂量：静脉注射2 mg/kg，口服4 mg/kg（药代动力学/PK分析） 给药途径：静脉注射或口服 实验结果：小鼠静脉注射的半衰期为7.7小时，清除率为2.7 mL/min·kg，稳态分布容积为1.9 L/kg。小鼠口服的峰浓度为4.8 μM，曲线下面积为37 μM·h。大鼠静脉注射的半衰期为11小时，清除率为1.3 mL/min·kg，稳态分布容积为1.25 L/kg。大鼠口服的峰浓度为4.7 μM，曲线下面积为64 μM·h。 IL-2/IL-23 刺激的小鼠帕金森病模型：使用雌性 C57BL/6 小鼠（7-9 周龄）。分别于 -24、0 和 23 小时腹腔注射 IL-2（5 μg/只）；并在 7 小时注射 IL-2（10 μg/只）。分别于 0、7 和 23 小时腹腔注射 IL-23（1 μg/只）。BMS-986251 每日一次口服给药，剂量分别为 0.13、0.79 和 4.76 mg/kg，于 0 小时时间点前 30 分钟给药。溶剂为 5% NMP、76% PEG400 和 19% TPGS。在暴露后30小时采集血液样本，用于血清IL-17F分析[1]。 小鼠棘层增厚模型：雌性C57BL/6小鼠每隔一天向右耳注射重组人源化IL-23，持续9天。在第0天（基线）测量耳厚度，之后每隔一天在下次注射前测量一次。在首次注射IL-23前约2小时口服BMS-986251，并持续每日两次，直至第9天。安慰剂组给予赋形剂，皮下注射人抗IL-23抗体作为阳性对照[1]。 小鼠药代动力学研究：口服药代动力学研究中，Balb/c小鼠以10 mg/kg的剂量口服给药。赋形剂为5% NMP、76% PEG400和19% TPGS。数值为三只小鼠的平均值[1]。 临床前药代动力学研究：为进行跨物种药代动力学研究，将BMS-986251分别以静脉注射和口服方式给予小鼠（2 mg/kg iv，4 mg/kg po）、大鼠（2 mg/kg iv，4 mg/kg po）、犬（1 mg/kg iv，1 mg/kg po）和食蟹猴（1 mg/kg iv，1 mg/kg po）。数值为三只或更多动物的平均值[1]。 |
| 参考文献 |
| 分子式 |
C30H29F8NO5S
|
|---|---|
| 分子量 |
667.61
|
| 精确质量 |
667.163
|
| 元素分析 |
C, 53.97; H, 4.38; F, 22.77; N, 2.10; O, 11.98; S, 4.80
|
| CAS号 |
2460133-35-9
|
| 相关CAS号 |
2460133-35-9;2041841-30-7
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| PubChem CID |
132123624
|
| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| LogP |
6.1
|
| tPSA |
100
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
13
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
45
|
| 分子复杂度/Complexity |
1230
|
| 定义原子立体中心数目 |
5
|
| SMILES |
C[C@H]1C[C@@H](CC[C@H]1C(=O)N2CC[C@@]3([C@H]2CCC4=C3C=CC(=C4)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)F)S(=O)(=O)C5=CC=C(C=C5)F)C(=O)O
|
| InChi Key |
JQORWGARJVSRBA-QOTTZFGFSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C30H29F8NO5S/c1-16-14-18(26(41)42)2-9-22(16)25(40)39-13-12-27(45(43,44)21-7-5-20(31)6-8-21)23-10-4-19(15-17(23)3-11-24(27)39)28(32,29(33,34)35)30(36,37)38/h4-8,10,15-16,18,22,24H,2-3,9,11-14H2,1H3,(H,41,42)/t16-,18+,22+,24+,27+/m0/s1
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| 化学名 |
(1R,3S,4R)-4-[(3aR,9bR)-9b-(4-fluorophenyl)sulfonyl-7-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl)-2,3a,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl]-3-methylcyclohexane-1-carboxylic acid
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| 别名 |
BMS-986251; BMS 986251; UNII-2WQX2MS3MQ; BMS986251; 2WQX2MS3MQ; (1R,3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-Fluorophenyl)sulfonyl)-7-(perfluoropropan-2-yl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo(E)indole-3-carbonyl)-3-methylcyclohexane-1-carboxylic acid; 2041841-30-7;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4979 mL | 7.4894 mL | 14.9788 mL | |
| 5 mM | 0.2996 mL | 1.4979 mL | 2.9958 mL | |
| 10 mM | 0.1498 mL | 0.7489 mL | 1.4979 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
IL-6-IN-3
IL-23 cyclic peptide inhibitor 105
DOTA-Pep-1L TFA
DOTA-Pep-1L
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