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Pimicotinib (ABSK021)

别名: pimicotinib [INN]; Pimicotinib (USAN/INN); HV1XI8HST2; ABSK021; ABSK-021; CHEMBL5314535; 匹米替尼 (ABSK-021)
目录号: V69271 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Pimicotinib 是一种具有抗肿瘤活性的 CSF1R 抑制剂（拮抗剂）。
Pimicotinib (ABSK021) CAS号: 2253123-16-7
产品类别: c-Fms
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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Other Forms of Pimicotinib (ABSK021):

  • Pimicotinib hydrochloride
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产品描述
Pimicotinib 是一种具有抗肿瘤活性的 CSF1R 抑制剂（拮抗剂）。Pimicotinib/吡咪考替尼是一种集落刺激因子1受体（CSF1R；CSF-1R；CD115；M-CSFR）的口服生物可利用抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。口服后，吡咪考替尼靶向并结合CSF1R，从而阻断CSF1R激活和CSF1R介导的信号传导。这抑制了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的活性，并防止了肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制。这增强了抗肿瘤T细胞免疫反应并抑制了肿瘤细胞的增殖。CSF1R，也称为巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSFR）和CD115（分化簇115），是一种在肿瘤细胞增殖和转移中起主要作用的细胞表面受体。
生物活性&实验参考方法
靶点
CSF1R/colony stimulating factor 1 receptor
体外研究 (In Vitro)
一种具有式（1）结构的N-（氮杂芳基）环内酰胺-1-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途，每个取代基在说明书和权利要求书中进行了定义。该化合物可广泛应用于制备用于治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物，特别是用于治疗卵巢癌症、胰腺癌症、前列腺癌症、乳腺癌症、宫颈癌症、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性病变、神经变性疾病、原发肿瘤部位转移或骨转移性癌症的药物，并有望开发成CSF1R抑制剂药物[1]。
体内研究 (In Vivo)
腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，起源于关节滑膜、法氏囊和腱鞘，与集落刺激因子1（CSF-1）基因的过表达有关。吡咪考替尼是一种口服、高选择性和强效的小分子CSF-1受体（CSF-1R）抑制剂，对TGCT患者具有强大的疗效和安全性，目前正在开发用于多种疾病。在一项针对不适合手术的TGCT患者的开放标签I期研究中，匹米考替尼显示出优越的疗效和安全性。在这篇文章中，我们阐明了多区域III期MANEUVER试验（NCT05804045）的基本原理和研究设计，该试验旨在评估吡咪考替尼在亚洲、北美和欧洲不适合手术切除的TGCT患者中的疗效和安全性[2]。
动物实验
随机化和盲法 [2]
约 90 名符合条件的受试者将以 2:1 的比例随机分配至匹米替尼 50 mg 每日一次组或匹配安慰剂组（图 1）。随机化将在所有研究中心使用中央交互式网络应答系统进行，并按中国研究中心和非中国研究中心进行分层。在第一部分中，受试者、研究者、研究中心工作人员、安全实验室工作人员、中心影像判读人员和审核人员以及申办方均对治疗分配情况保持盲态。所有受试者完成第一部分并达到主要疗效分析时间点后，将进行数据清理和数据库锁定，之后揭盲（仅申办方）并进行分析。
研究干预措施 [2]
在第一部分中，匹米替尼或匹配安慰剂每日一次给药，剂量为 50 mg，可空腹或随餐服用。在第 2 部分（以及适用的第 3 部分）中，受试者将继续接受与第 1 部分结束时相同的剂量。研究者可随时酌情决定中断研究药物或减少剂量，例如，由于不良事件 (AE)。最大剂量调整幅度为每日一次 25 mg。如果受试者需要低于每日一次 25 mg 的治疗剂量，则必须停止治疗。
安全性和不良事件 [2]
不良事件 (AE) 定义为受试者在签署知情同意书后至最后一次给药后 30 天（包括第 30 天）内发生的任何不良医学事件，无论其是否与研究药物存在因果关系。治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 定义为在本研究治疗开始后至最后一次给药后 30 天内发生或加重的任何不良事件，此定义遵循美国 FDA 的指导原则。研究者将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版对不良事件的严重程度进行分级。
参考文献

[1]. N-(azaaryl)cyclolactam-1-carboxamide derivative, preparation method and application. World Intellectual Property Organization, WO2018214867 A1. 2018-11-29.

[2]. MANEUVER: A Phase III study of pimicotinib to assess efficacy and safety in tenosynovial giant cell tumor patients. Future Oncol . 2024 Sep 17:1-8.

其他信息
匹米替尼是一种口服生物利用度高的集落刺激因子1受体（CSF1R；CSF-1R；CD115；M-CSFR）抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。口服后，匹米替尼靶向并结合CSF1R，从而阻断CSF1R的激活和CSF1R介导的信号传导。这抑制了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）的活性，并防止肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制。这增强了抗肿瘤T细胞的免疫反应，并抑制了肿瘤细胞的增殖。 CSF1R，也称为巨噬细胞集落刺激因子受体 (M-CSFR) 和 CD115（分化簇 115），是一种细胞表面受体，在肿瘤细胞增殖和转移中发挥重要作用。
腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) 是一种罕见的软组织肿瘤，生长于关节周围或身体活动部位的软组织中。它是由一种名为 CSF-1 的蛋白质水平过高引起的。尽管手术是首选治疗方案，但有些患者可能由于肿瘤位置、复杂程度或术后出现严重并发症或疾病的风险而无法接受手术。因此，该疾病仍然需要安全、有效且有助于患者提高生活质量的新疗法。匹米替尼是一种 CSF-1 阻断剂，早期的小规模研究表明，它对治疗 TGCT 安全有效。为了验证这些结果，研究人员已在亚洲、北美和欧洲部分地区启动了一项名为 MANEUVER 的大型研究。该研究旨在确认匹米替尼对可能无法接受手术的睾丸生殖细胞肿瘤 (TGCT) 患者是否安全有效。临床试验注册号：NCT05804045 (ClinicalTrials.gov)。[2]
MANEUVER 研究采用稳健的三阶段设计，首先进行疗效和安全性盲法评估，随后进入延长的开放标签阶段，以便更长时间地观察次要终点。值得注意的是，该试验包含安慰剂交叉设计，预计这将进一步增强匹米替尼疗效和安全性的证据。除客观影像学评估外，大多数关键的次要分析将侧重于多项临床结局评估。这些指标对于证明匹米替尼具有显著的临床获益至关重要。此外，必须根据I期研究的数据确认匹米替尼不具有传统肝毒性。该研究的结果有望阐明匹米替尼作为一种治疗选择在需要干预以维持身体机能和提高生活质量的患者中的作用。更重要的是，这些结果将有助于更深入地了解疾病特征以及不同人群（例如中国人群和西方人群）之间潜在的疗效差异。这是首个在全球范围内均衡纳入亚洲和西方TGCT患者的临床试验。具体而言，亚洲受试者（主要来自中国）占我们研究人群的一半。这种强大的代表性使得我们可以按分层因素（中国研究中心与非中国研究中心）进行详细的疗效比较，从而有助于更深入地了解疾病特征以及不同人群之间潜在的疗效差异。虽然之前的研究已证实中国和西方睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）患者人群的解剖分布相似，但在疾病发作到确诊的平均时间以及既往外伤史方面仍存在显著差异[参考文献15,16]。这将有助于弥补现有文献中的关键空白，并加深我们对不同人口统计学背景下TGCT临床特征的理解。[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H24N6O3
分子量
420.464364051819
精确质量
420.19
元素分析
C, 62.84; H, 5.75; N, 19.99; O, 11.42
CAS号
2253123-16-7
相关CAS号
2866305-19-1 (HCl); 2253123-16-7
PubChem CID
139549388
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
2
tPSA
102
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
31
分子复杂度/Complexity
674
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
NXFPMDWYDKHFMM-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H24N6O3/c1-14-18(31-16-7-9-23-17(11-16)15-12-24-27(4)13-15)5-6-19(25-14)26-21(30)28-10-8-22(2,3)20(28)29/h5-7,9,11-13H,8,10H2,1-4H3,(H,25,26,30)
化学名
3,3-dimethyl-N-[6-methyl-5-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2-oxopyrrolidine-1-carboxamide
别名
pimicotinib [INN]; Pimicotinib (USAN/INN); HV1XI8HST2; ABSK021; ABSK-021; CHEMBL5314535;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3783 mL 11.8917 mL 23.7835 mL
5 mM 0.4757 mL 2.3783 mL 4.7567 mL
10 mM 0.2378 mL 1.1892 mL 2.3783 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
A Study to Evaluate the Relative Bioavailability of Two Different Pimicotinib Capsules in Healthy Subjects
CTID: NCT06694948
Phase: Phase 1
Status: Not yet recruiting
Date: 2024-11-20
The Study to Assess the Pharmacokinetics of Pimicotinib in Subjects with Mild and Moderate Hepatic Impairment Relative to Subjects with Normal Hepatic Function
CTID: NCT06562946 Phase: Phase 1
Status: Enrolling by invitation
Date: 2024-10-15
Study of Pimicotinib (ABSK021) for Tenosynovial Giant Cell Tumor (MANEUVER)
CTID: NCT05804045
Phase: Phase 3
Status: Active, not recruiting
Date: 2024-08-29
A Phase II Study Evaluating the Efficacy and Safety of ABSK021 (Pimicotinib)) in the Treatment of cGvHD Chronic Graft Versus Host Disease (cGvHD)
CTID: NCT06186804
Phase: Phase 2
Status: Enrolling by invitation
Date: 2024-08-12
A Study to Assess the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of ABSK-021 in Patients With Advanced Solid Tumor
CTID: NCT04192344
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2024-08-07
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