CSF1R/colony stimulating factor 1 receptor

一种具有式（1）结构的N-（氮杂芳基）环内酰胺-1-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途，每个取代基在说明书和权利要求书中进行了定义。该化合物可广泛应用于制备用于治疗癌症、肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病或转移性疾病的药物，特别是用于治疗卵巢癌症、胰腺癌症、前列腺癌症、乳腺癌症、宫颈癌症、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、代谢性病变、神经变性疾病、原发肿瘤部位转移或骨转移性癌症的药物，并有望开发成CSF1R抑制剂药物[1]。

腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，起源于关节滑膜、法氏囊和腱鞘，与集落刺激因子1（CSF-1）基因的过表达有关。吡咪考替尼是一种口服、高选择性和强效的小分子CSF-1受体（CSF-1R）抑制剂，对TGCT患者具有强大的疗效和安全性，目前正在开发用于多种疾病。在一项针对不适合手术的TGCT患者的开放标签I期研究中，匹米考替尼显示出优越的疗效和安全性。在这篇文章中，我们阐明了多区域III期MANEUVER试验（NCT05804045）的基本原理和研究设计，该试验旨在评估吡咪考替尼在亚洲、北美和欧洲不适合手术切除的TGCT患者中的疗效和安全性[2]。

Randomization & Blinding [2]
Approximately 90 eligible participants will be randomized in a 2:1 ratio to pimicotinib 50 mg QD or matching placebo (Figure 1). Randomization will be conducted across all sites using a central interactive web response system and will be stratified by China sites and non-China sites. In Part 1, treatment assignment will remain blinded to participants, investigators, study site personnel, safety laboratory personnel, central imaging readers and reviewers, as well as the sponsor. After all participants complete Part 1 and reach the primary efficacy analysis time point, unblinding (for the sponsor only) and analysis will be conducted following data cleaning and database lock.

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Study interventions [2]
Pimicotinib or matching placebo is administered QD with a dose of 50 mg in Part 1, and the drug can be taken with or without food. Participants will continue with the same dosage in Part 2 (and Part 3, if applicable) as they were receiving at the conclusion of Part 1. The study drug may be interrupted or dose reduced at the investigator's discretion at any time, e.g., due to AEs. A reduction to 25 mg QD is permissible as the maximum dose adjustment. If a participant requires a therapeutic dose below 25 mg QD, they must discontinue from the treatment.

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Safety & AEs [2]
An AE is defined as any untoward medical occurrence, regardless of its causal relationship to the investigational drug, that occurs in a participant from the time of signing the informed consent form until 30 days (including Day 30) after the last dose of study drug. A treatment-emergent adverse event (TEAE) is defined as any adverse event that occurs or worsens after the initiation of treatment in this study, up to 30 days after the last dose of the study drug, following guidance from the US FDA. The severity of AEs will be graded by the investigator according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0.

[1]. N-(azaaryl)cyclolactam-1-carboxamide derivative, preparation method and application. World Intellectual Property Organization, WO2018214867 A1. 2018-11-29.

[2]. MANEUVER: A Phase III study of pimicotinib to assess efficacy and safety in tenosynovial giant cell tumor patients. Future Oncol . 2024 Sep 17:1-8.

匹米替尼是一种口服生物利用度高的集落刺激因子1受体（CSF1R；CSF-1R；CD115；M-CSFR）抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。口服后，匹米替尼靶向并结合CSF1R，从而阻断CSF1R的激活和CSF1R介导的信号传导。这抑制了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）的活性，并防止肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制。这增强了抗肿瘤T细胞的免疫反应，并抑制了肿瘤细胞的增殖。 CSF1R，也称为巨噬细胞集落刺激因子受体 (M-CSFR) 和 CD115（分化簇 115），是一种细胞表面受体，在肿瘤细胞增殖和转移中发挥重要作用。

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腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) 是一种罕见的软组织肿瘤，生长于关节周围或身体活动部位的软组织中。它是由一种名为 CSF-1 的蛋白质水平过高引起的。尽管手术是首选治疗方案，但有些患者可能由于肿瘤位置、复杂程度或术后出现严重并发症或疾病的风险而无法接受手术。因此，该疾病仍然需要安全、有效且有助于患者提高生活质量的新疗法。匹米替尼是一种 CSF-1 阻断剂，早期的小规模研究表明，它对治疗 TGCT 安全有效。为了验证这些结果，研究人员已在亚洲、北美和欧洲部分地区启动了一项名为 MANEUVER 的大型研究。该研究旨在确认匹米替尼对可能无法接受手术的睾丸生殖细胞肿瘤 (TGCT) 患者是否安全有效。临床试验注册号：NCT05804045 (ClinicalTrials.gov)。[2]

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MANEUVER 研究采用稳健的三阶段设计，首先进行疗效和安全性盲法评估，随后进入延长的开放标签阶段，以便更长时间地观察次要终点。值得注意的是，该试验包含安慰剂交叉设计，预计这将进一步增强匹米替尼疗效和安全性的证据。除客观影像学评估外，大多数关键的次要分析将侧重于多项临床结局评估。这些指标对于证明匹米替尼具有显著的临床获益至关重要。此外，必须根据I期研究的数据确认匹米替尼不具有传统肝毒性。该研究的结果有望阐明匹米替尼作为一种治疗选择在需要干预以维持身体机能和提高生活质量的患者中的作用。更重要的是，这些结果将有助于更深入地了解疾病特征以及不同人群（例如中国人群和西方人群）之间潜在的疗效差异。这是首个在全球范围内均衡纳入亚洲和西方TGCT患者的临床试验。具体而言，亚洲受试者（主要来自中国）占我们研究人群的一半。这种强大的代表性使得我们可以按分层因素（中国研究中心与非中国研究中心）进行详细的疗效比较，从而有助于更深入地了解疾病特征以及不同人群之间潜在的疗效差异。虽然之前的研究已证实中国和西方睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）患者人群的解剖分布相似，但在疾病发作到确诊的平均时间以及既往外伤史方面仍存在显著差异[参考文献15,16]。这将有助于弥补现有文献中的关键空白，并加深我们对不同人口统计学背景下TGCT临床特征的理解。[2]

C22H24N6O3

420.464364051819

420.19

C, 62.84; H, 5.75; N, 19.99; O, 11.42

2253123-16-7

2866305-19-1 (HCl); 2253123-16-7

139549388

White to off-white solid powder

2

102

1

6

4

31

674

0

NXFPMDWYDKHFMM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H24N6O3/c1-14-18(31-16-7-9-23-17(11-16)15-12-24-27(4)13-15)5-6-19(25-14)26-21(30)28-10-8-22(2,3)20(28)29/h5-7,9,11-13H,8,10H2,1-4H3,(H,25,26,30)

3,3-dimethyl-N-[6-methyl-5-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]oxypyridin-2-yl]-2-oxopyrrolidine-1-carboxamide

pimicotinib [INN]; Pimicotinib (USAN/INN); HV1XI8HST2; ABSK021; ABSK-021; CHEMBL5314535;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。