| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cereblon; GBD-9 is a dual-mechanism degrader that targets both Bruton Tyrosine Kinase (BTK) via PROTAC mechanism and G1 to S phase transition 1 (GSPT1) via molecular glue mechanism. It recruits the E3 ligase cereblon (CRBN) to induce the degradation of both target proteins [1].
BTK (Bruton's tyrosine kinase) and GSPT1 (G1 to S phase transition 1). GBD-9 acts as a PROTAC molecule to induce BTK degradation and as a molecular glue to degrade GSPT1, effectively inhibiting cancer cell growth through a dual-targeting mechanism. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
GBD-9（50 nM，24 小时）可显著降解 DOHH2 DLBCL 细胞中的 BTK 和 GSPT1，使两种靶蛋白的表达水平降至基线水平的 20% 以下 [1]。降解过程迅速，100 nM GBD-9 处理 4 小时即可达到降解效果 [1]。竞争实验表明，伊布替尼（20 μM）可抑制 BTK 的降解，但不影响 GSPT1 的降解；而泊马度胺（20 μM）则可阻断两种靶蛋白的降解，证实 BTK 的降解需要分子两端的参与（PROTAC 机制），而 GSPT1 的降解主要依赖于泊马度胺端（分子胶水机制）[1]。 MLN-4924 (500 nM) 是一种 E1 泛素激活酶抑制剂，可完全阻断 BTK 和 GSPT1 的降解，证实 GBD-9 通过泛素-蛋白酶体系统诱导降解 [1]。GBD-9 显著抑制 DOHH2 细胞的增殖，IC50 值为 133 nM，其抑制作用远强于伊布替尼和单一 BTK 降解剂 L18l [1]。在 DOHH2 细胞中，GBD-9 诱导 G1 期细胞周期阻滞，使 G1 期细胞比例增加约 20%。此外，GBD-9 还诱导细胞凋亡，表现为抗凋亡蛋白 BCL-2、MCL-1 和 XIAP 的下调以及 caspase-3 的裂解 [1]。定量蛋白质组学分析表明，GBD-9 具有良好的选择性，BTK 和 GSPT1 是主要的下调蛋白。未检测到 IKZF1、IKZF3 或 CK1α 的降解[1]。GBD-9 在多种弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（WSU-NHL、HBL-1）和急性髓系白血病（AML）（THP-1、MV4-11、HL-60）细胞系中稳定且同时降解 BTK 和 GSPT1[1]。
GBD-9 是一种强效的双效降解剂。体外实验表明，它能有效降低癌细胞系（例如 DOHH2）中 BTK 和 GSPT1 的蛋白水平。这导致其对癌细胞增殖产生强烈的抑制作用，表明其能够通过不同的作用机制（PROTAC 和分子胶）靶向两个不同的靶点。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
GBD-9在临床前模型中能有效抑制癌细胞生长。其双重作用机制使其能够同时阻断BTK介导的B细胞受体信号传导和GSPT1介导的翻译调控，从而增强抗癌效果。这种策略可能有助于克服单药治疗产生的耐药性。
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| 酶活实验 |
分子对接和分子动力学模拟：基于 CRBN-DDB1-CC-885-GSPT1 共晶结构（PDB 代码：5HXB），模拟了设计分子与 GSPT1 和 CRBN 的结合。对接和分子动力学模拟结果用于预测哪些 PROTAC 分子也可能作为合适的分子胶发挥作用 [1]。
无细胞检测方法用于检测 GBD-9 与其分子靶标 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 的结合。表面等离子共振 (SPR) 技术用于测定 GBD-9 与 CRBN-DDB1 复合物的结合亲和力 (Kd)。细胞检测方法更适用于测定其降解活性。 |
| 细胞实验 |
Western Blot分析降解情况：将DOHH2细胞用不同浓度的GBD-9处理24小时，或用100 nM GBD-9处理不同时间点（0-24小时）。裂解细胞，通过SDS-PAGE分离蛋白质，转移至膜上，并用BTK、GSPT1和β-actin抗体进行检测。采用灰度分析法对蛋白条带强度进行定量[1]。
细胞活力检测（CCK-8）：将DOHH2细胞（5000个细胞/孔）接种于96孔板中，并用不同浓度的GBD-9、伊布替尼、L18l、泊马度胺或阴性对照在37℃下孵育72小时。采用CCK-8法测定细胞活力。 GBD-9 的 IC50 值计算为 133 nM [1]。 细胞周期分析：将 DOHH2 细胞用不同浓度的 L18l 和 GBD-9 处理 24 小时。然后固定细胞，用碘化丙啶染色，并通过流式细胞术分析细胞周期分布 [1]。 定量蛋白质组学（TMT 标记）：将 DOHH2 细胞用 300 nM GBD-9 处理 8 小时。提取蛋白质，进行酶解，并用 TMT 试剂标记。通过质谱分析标记的肽段，以鉴定和定量蛋白质表达变化。蛋白质组学数据已提交至 ProteomeXchange 联盟，编号为 PXD025609 [1]。 将癌细胞系（例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系DOHH2）接种于96孔板中，并用不同浓度的GBD-9处理24-48小时。采用定量Western blot法检测BTK和GSPT1蛋白水平。使用CellTiter-Glo试剂盒检测细胞活力，以评估双重降解对癌细胞生长的影响。 |
| 动物实验 |
在体内研究中，通过将癌细胞（例如DOHH2）皮下注射到免疫缺陷小鼠体内建立异种移植模型。每日腹腔注射GBD-9。使用游标卡尺测量肿瘤体积。对肿瘤裂解液进行蛋白质印迹分析，以确认BTK和GSPT1在体内的降解情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
未报告具体的药代动力学数据。GBD-9 具有较高的分子量（797.90，C44H47N9O6），这是 PROTAC 分子的典型特征。预计其口服生物利用度较低，因此通常采用腹腔注射（IP）进行体内研究。制剂通常使用 10% DMSO 的玉米油等溶剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
文献中没有描述GBD-9的毒性或毒代动力学数据。然而，通过定量蛋白质组学进行的选择性分析表明，GBD-9不会降解IKZF1、IKZF3或CK1α，而IKZF1、IKZF3或CK1α是已知的与免疫调节药物毒性相关的新底物[1]。
目前尚未报告具体的毒性数据。已知GSPT1的降解具有细胞毒性，这有助于其发挥抗癌功效。然而，这也可能导致其对正常增殖组织产生靶向毒性。该化合物仅供研究使用，不具备临床应用潜力。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
背景：靶向蛋白降解 (TPD) 是一种很有前景的治疗策略。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 和分子胶 (MG) 是两种主要的 TPD 模式。PROTAC 适合进行合理设计，但通常分子量较大，且可能存在成药性问题。MG 分子量较小，成药性更好，但难以进行合理设计。GBD-9 是一种新型的双机制降解剂，融合了 PROTAC 和 MG 策略 [1]。
设计策略：GBD-9 的设计是通过缩短 BTK PROTAC (L18l) 的连接臂，使其具有分子胶的特性。优化后的分子具有 7-9 个碳原子的连接臂，并引入间位取代的泊马度胺，以实现更伸展的构象。这种设计使得GBD-9能够作为BTK降解的PROTAC，以及作为GSPT1降解的分子胶[1]。 作用机制：GBD-9通过PROTAC机制诱导BTK降解，该机制需要分别通过其伊布替尼端和泊马度胺端同时与BTK和CRBN结合。它通过主要依赖于泊马度胺端的分子胶机制诱导GSPT1降解，与CRBN和GSPT1形成紧密的三元复合物[1]。 治疗潜力：GBD-9通过同时降解GSPT1，克服了单靶点BTK抑制剂和降解剂在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性髓系白血病（AML）中的局限性。与伊布替尼和单一 BTK 降解剂 L18l 相比，该药物在多种 DLBCL 和 AML 细胞系中表现出显著增强的抗增殖作用，表明其具有治疗这些难治性血液恶性肿瘤的潜力 [1]。 其他信息：GBD-9 是一种“双机制降解剂”，代表了靶向蛋白降解领域的新前沿。其 CAS 编号为 2864408-92-2。该化合物是一种有价值的化学探针，可用于研究 BTK 和 GSPT1 联合降解的治疗潜力，以及开发新型“双降解剂”疗法。 |
| 分子式 |
C44H47N9O6
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|---|---|
| 分子量 |
797.90068936348
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| 精确质量 |
797.364
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| 元素分析 |
C, 66.23; H, 5.94; N, 15.80; O, 12.03
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| CAS号 |
2864408-92-2
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| PubChem CID |
168324318
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
5.5
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| tPSA |
195
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
15
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| 重原子数目 |
59
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| 分子复杂度/Complexity |
1490
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1C[C@H](CN(C1)C(=O)CCCCCCCCNC2=CC3=C(C=C2)C(=O)N(C3=O)C4CCC(=O)NC4=O)N5C6=NC=NC(=C6C(=N5)C7=CC=C(C=C7)OC8=CC=CC=C8)N
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| InChi Key |
DCJYQURCBHSFEP-OSRRZMJMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C44H47N9O6/c45-40-38-39(28-15-18-32(19-16-28)59-31-12-6-5-7-13-31)50-53(41(38)48-27-47-40)30-11-10-24-51(26-30)37(55)14-8-3-1-2-4-9-23-46-29-17-20-33-34(25-29)44(58)52(43(33)57)35-21-22-36(54)49-42(35)56/h5-7,12-13,15-20,25,27,30,35,46H,1-4,8-11,14,21-24,26H2,(H2,45,47,48)(H,49,54,56)/t30-,35?/m1/s1
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| 化学名 |
5-[[9-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]-9-oxononyl]amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
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| 别名 |
GBD-9; 2864408-92-2; GBD 9; GBD9; 5-[[9-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]-9-oxononyl]amino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (125.3 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2533 mL | 6.2664 mL | 12.5329 mL | |
| 5 mM | 0.2507 mL | 1.2533 mL | 2.5066 mL | |
| 10 mM | 0.1253 mL | 0.6266 mL | 1.2533 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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