| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Kappa opioid receptor
Anrikefon acetate targets the kappa opioid receptor (KOR) as a peripherally restricted agonist. It has an IC50 of 0.54 nM for human KOR, an EC50 of 2.41 pM, and a Ka of 0.068 nM. The compound exhibits high selectivity for KOR over mu and delta opioid receptors. Its peripheral restriction limits central nervous system penetration, potentially reducing side effects such as sedation and dysphoria associated with central KOR activation. By activating peripheral KOR, Anrikefon acetate produces analgesic effects through inhibition of inflammatory pain pathways. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
HSK21542 是一种外周限制性 Kappa 阿片受体激动剂[2]
为了揭示 HSK21542 在 KOR 上的药理学特性，我们进行了 [3H]二丙诺啡结合试验，以研究 HSK21542 对 [3H]二丙诺啡竞争性结合的抑制作用，并确定未标记 HSK21542 的结合动力学。阳性对照 U69593 明显抑制了 [3H]二丙诺啡与 KOR 的结合，IC50 值为 14.72 nM（95% CI：9.08–22.38 nM）。正如预期，HSK21542 显著抑制了 [3H]二丙诺啡与 κ 阿片受体 (KOR) 的结合，IC50 值为 0.54 nM（95% CI：0.38–0.75 nM），而 CR845 的 IC50 值为 1.16 nM（95% CI：0.85–1.57 nM，图 2A）。结合动力学研究结果表明，HSK21542 和 CR845 与 KOR 的结合常数 (Kd) 分别为 0.068 nM（95% CI：0.028–0.092 nM）和 0.23 nM（95% CI：0.17–0.26 nM）（图 2B、C）。同时，HSK21542 的半衰期为 90.6 分钟（95% CI：53.6–292.7 分钟），显著长于 CR845（42.0 分钟，95% CI：28.6–79.4 分钟）。另一方面，HSK21542 显著抑制了稳定表达人 κ 阿片受体的 HEK-293 细胞中福斯克林诱导的 cAMP 积累，其 EC50 值为 2.41 pM（95% CI：1.43–4.67 pM），分别比 CR845 和 U69593 低 12.4 倍和 747 倍（图 2D）。 为了研究其特异性，我们观察了 HSK21542 对包括 MOR 和 DOR 在内的多种受体、离子通道、转运蛋白和酶的体外活性。在 10 μM 的浓度下，HSK21542 与大麻素 CB1 受体的结合抑制率为 47%，而对其余 85 个靶点未观察到明显活性（补充表 S1）。体外研究表明，醋酸安立克酮是一种高效且选择性的 κ 阿片受体 (KOR) 激动剂。它对人 KOR 的 IC50 为 0.54 nM，EC50 为 2.41 pM，Ka 为 0.068 nM。该化合物对 KOR 的选择性远高于 μ 和 δ 阿片受体。作为一种外周限制性激动剂，它旨在激活外周组织中的 KOR，而无需穿过血脑屏障。这种选择性和外周限制性使其成为研究外周 KOR 介导的镇痛作用以及开发中枢副作用较小的疼痛疗法的宝贵工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在动物疼痛模型中，HSK21542显著抑制了醋酸、后爪切口或慢性束缚损伤诱导的疼痛相关行为，且给药后15分钟的疗效与CR845相当。HSK21542具有持久的镇痛作用，在扭体试验中，给药后24小时的中位有效剂量为1.48 mg/kg。同时，κ阿片受体拮抗剂nor-binaltorphimine可有效逆转HSK21542的镇痛活性。此外，HSK21542在化合物48/80诱导的瘙痒模型中具有显著的止痒活性。另一方面，HSK21542在热板试验中表现出较弱的中枢镇痛作用，且对小鼠的运动活性影响较小。HSK21542不影响小鼠的呼吸频率。因此，HSK21542 可能是一种安全有效的 κ 阿片受体激动剂，并有望成为治疗疼痛和瘙痒的候选药物。[2]
HSK21542 具有强效的镇痛作用。HSK21542 具有显著的抗异位痛作用。HSK21542 可减轻化合物 48/80 引起的瘙痒。HSK21542 的中枢神经系统副作用较少。 安立克酮醋酸酯的体内研究已证实其具有镇痛作用。作为一种外周限制性 κ 阿片受体激动剂，它通过抑制炎症性疼痛通路来缓解疼痛。该化合物的外周限制性作用限制了其对中枢神经系统的渗透，从而可能减少与中枢 κ 阿片受体激活相关的镇静和烦躁等副作用。具体的体内疗效数据和详细的动物模型研究可在原始文献中找到。该化合物已在炎症性和神经性疼痛的临床前模型中进行了评估。目前正在进行进一步的临床研究，以确定其全部治疗潜力。 |
| 酶活实验 |
体外安全性筛选：使用安全性筛选板（靶点选择性筛选板）评估了Anrikefon (HSK21542)对86个靶点的体外脱靶药理活性，相关方法可在https://www.eurofinsdiscoveryservices.com/ 上找到。
对于KOR结合试验，将表达人重组KOR的细胞膜制备物与放射性标记配体和不同浓度的Anrikefon乙酸酯孵育。使用过量的未标记参考化合物测定非特异性结合。在适宜温度（通常为25°C，60-90分钟）下孵育后，通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离结合的和游离的放射性配体。洗涤滤膜，并通过液体闪烁计数放射性。IC50值由竞争曲线计算得出。对于功能性试验，通过[35S]-GTPγS结合测定G蛋白活化，以确定EC50和Ka值。所有检测均进行三次重复，并设置适当的载体对照。 |
| 细胞实验 |
[3H]二丙诺啡结合实验：HEK-293细胞（ATCC）培养于含10%胎牛血清的Eagle氏最低必需培养基中，并在37℃、5% CO2的湿润空气中培养。本实验室构建了稳定表达人κ阿片受体的HEK-293细胞系，并用于本实验。细胞膜在50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中制备。取30 μg细胞膜与化合物和0.6 nM [3H]二丙诺啡（一种阿片受体拮抗剂）于25℃孵育60分钟（抑制作用）或多个时间点（结合动力学）。在10 μM纳洛酮存在下评估非特异性结合。通过预先用0.3%聚醚酰亚胺处理的GF/B滤膜进行真空过滤，分离结合态和游离态。滤膜用冰冷的缓冲液洗涤，然后计数以特异性地确定结合的放射性配体（Olianas等人，2006）。[3H]二丙诺啡结合的抑制率按以下公式计算：抑制率（%）=（CPM总−CPM化合物）/（CPM总−CPM非特异性）×100，其中CPM总=总[3H]二丙诺啡结合量（膜+0.6 nM [3H]二丙诺啡），CPM非特异性=非特异性[3H]二丙诺啡结合量（膜+0.6 nM [3H]二丙诺啡+10 μM纳洛酮）。对于未标记的化合物，结合/解离常数是通过拟合数据，并使用 Motulsky 和 Mahan 描述的方程计算得出的（Motulsky 和 Mahan，1984）[2]。体外细胞实验中，表达人 κ 阿片受体 (KOR) 的细胞系（例如 CHO 或 HEK293 细胞）在标准条件下（37°C，5% CO2）于合适的培养基中培养。将醋酸安立克酮溶解于 DMSO 或合适的缓冲液中，并用培养基稀释至所需浓度。用化合物处理细胞指定时间。通过测量 G 蛋白激活（[35S]-GTPγS 结合）、cAMP 抑制或下游信号通路来评估 KOR 激活。细胞活力和细胞毒性可使用标准方法进行评估。每个浓度均在重复孔中进行测试，并设置溶剂对照和阳性对照（例如 U69,593）。
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| 动物实验 |
在体内实验中，所有测试化合物（例如Anrikefon (HSK21542)）均溶于生理盐水，并以10 μL/g的剂量进行静脉注射，吗啡和去甲双氢吗啡酮除外（皮下注射），前提是动物未麻醉且处于清醒状态。除非另有说明，所有其他试剂均为分析纯。
大鼠体内Anrikefon (HSK21542)的脑/血浆分布[2] SD大鼠（雌雄各半）单次静脉注射0.3 mg/kg的Anrikefon (HSK21542)。分别于给药后0.083、0.5、1.5和4小时采集样本。大鼠用异氟烷麻醉后，通过腹主动脉取血处死。迅速取出完整脑组织。将脑组织在4℃下以2000×g离心10分钟，分离血浆（约100 μL）。用冰冷的生理盐水冲洗脑组织，吸干水分，称重后放入塑料管中。对于1.0 g脑组织样本，向管中加入4 ml乙腈-超纯水溶液（1:4，v/v）。然后将脑组织样本在50 Hz下匀浆120秒，并进行5分钟的超声处理。血浆和脑组织样本均采用LC-MS/MS分析，具体方法详见补充材料。 LC-MS/MS分析[2] 将血浆或脑组织匀浆液冰冻解冻。将30 μL血浆或脑匀浆转移至离心管中，加入50 μL内标（D4-HSK21542，50 ng/ml）和120 μL乙腈。混合物涡旋振荡10 min，并在4°C下以2000 ×g离心10 min。收集上清液150 μL，置于96孔板中，并在氮气下干燥。残余物用150 μL超纯水复溶，并涡旋振荡10 min。将所得溶液置于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）系统中进行分析，以测定Anrikefon (HSK21542)的浓度。该系统由DGU-20A5R脱气机、LC-30AD泵、SIL-30AC自动进样器、CTO-20A柱温箱（日本岛津公司）和AB Sciex Triple Quad 5500质谱仪（加拿大Sciex公司）组成。液相色谱系统与质谱仪通过电喷雾电离（ESI）源联用（Yang et al., 2011; Dong et al., 2018）。色谱分离在反相色谱柱（Venusil ASB C18，4.6 mm × 50 mm）上进行，采用三元梯度洗脱。自动进样器和色谱柱的温度分别保持在4℃和40℃。流动相A为0.3%甲酸的2 mM乙酸溶液，流动相B为0.2%甲酸的乙腈溶液。流速保持恒定（0.7 ml/min），进样量为20 μL。定量分析采用正离子模式。使用m/z 704.4→295.2的MRM跃迁对HSK21542进行定量。 目前尚无已发表的关于醋酸安立克酮体内动物研究的具体方案。作为一种外周限制性κ阿片受体（KOR）激动剂，该化合物通常配制成合适的溶剂，并通过静脉注射（iv）、皮下注射（sc）或口服途径给药。给药方案因研究目的而异。在疼痛模型（例如，炎症性疼痛、神经性疼痛）中，动物接受化合物治疗并测量伤害性反应。外周KOR激活通过测量疼痛阈值来评估。可采集血液和组织样本进行药代动力学分析。所有操作必须遵守机构动物护理和使用委员会的指导方针。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
此外，HSK21542 脑组织渗透性极差，脑/血浆浓度比为 0.001（补充图 S2）。
醋酸安立克酮的药代动力学特性符合肽类外周限制性 κ 阿片受体激动剂的特征。该化合物的分子量为 763.97，分子式为 C41H61N7O7。CAS 编号：2584931-05-3。纯度：99.68%。储存：粉末通常储存于 -20°C；溶剂中储存于 -80°C。溶解性：可溶于 DMSO 和适当的缓冲液。作为一种外周限制性化合物，其设计旨在限制血脑屏障的渗透。具体的药代动力学参数，例如半衰期、清除率和生物利用度，已在相关文献中报道。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据现有安全信息，醋酸安立克酮仅供研究用途，不得用于人体。处理该化合物时应遵循标准实验室安全预防措施，包括使用适当的个人防护装备（手套、实验服、护目镜）。应在通风良好的区域操作该化合物。避免产生粉尘和吸入。如接触皮肤，请用大量肥皂和水清洗。如接触眼睛，请用清水小心冲洗几分钟。目前尚无临床毒性数据。临床前研究表明，由于其外周限制作用，该化合物具有良好的安全性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
由于其在缓解疼痛和治疗顽固性瘙痒方面的潜力，κ-阿片受体（KOR）激动剂被视为极具前景的治疗候选药物。尽管KOR激动剂缺乏类似吗啡的中枢神经系统（CNS）效应，但它们会引起镇静、激动和利尿等不良反应，严重阻碍了其开发。外周限制的KOR激动剂具有较弱的CNS穿透性，从而可能减少甚至消除与CNS相关的不良反应。然而，目前唯一获得批准的外周限制KOR激动剂CR845仍然表现出一些常见的CNS不良反应。本研究旨在探讨HSK21542的药理特性，以为疼痛和瘙痒患者提供安全有效的替代疗法。体外结果表明，HSK21542是一种选择性且强效的κ-阿片受体（KOR）激动剂，其效能高于CR845，且脑/血浆浓度比为0.001，表明其外周选择性。[2] 总之，体外研究表明，HSK21542是一种选择性κ-阿片受体（KOR）激动剂，其效能高于CR845。脑/血浆分布研究表明，HSK21542对中枢神经系统的穿透性非常差。体内药理活性支持HSK21542作为安全有效的镇痛和抗瘙痒候选药物的转化应用潜力。总体而言，HSK21542避免了与中枢穿透的κ-阿片受体（KOR）激动剂和μ-阿片受体（MOR）激动剂相关的中枢不良反应，可能为疼痛或瘙痒患者的治疗提供有效替代方案。[2]
安瑞克丰乙酸（HSK21542乙酸盐）是一种外周限制的κ-阿片受体（KOR）激动剂，其IC50为0.54 nM，EC50为2.41 pM，Ka为0.068 nM，针对人类KOR。它对KOR的选择性高于μ和δ阿片受体。该化合物通过抑制炎症性疼痛通路产生镇痛效果。其外周限制限制了中枢副作用。其分子量为763.97，化学式为C41H61N7O7。仅供研究使用，未报告任何监管批准。 |
| 分子式 |
C41H61N7O7
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|---|---|
| 分子量 |
763.97
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| 精确质量 |
763.4632
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| CAS号 |
2584931-05-3
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| 相关CAS号 |
Anrikefon;2269511-95-5
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| PubChem CID |
168265997
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| 序列 |
DPhe-DPhe-DLeu-DLys-1-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl)ethanone
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
217Ų
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| SMILES |
CC(C)C[C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC2(CC1)CN(C2)C(=O)C)NC(=O)[C@@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)N.CC(=O)O
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| InChi Key |
HHHGOGUNHJGVTN-BBOJDXSOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C39H57N7O5.C2H4O2/c1-27(2)22-33(36(49)42-32(16-10-11-19-40)38(51)45-20-17-39(18-21-45)25-46(26-39)28(3)47)44-37(50)34(24-30-14-8-5-9-15-30)43-35(48)31(41)23-29-12-6-4-7-13-29;1-2(3)4/h4-9,12-15,27,31-34H,10-11,16-26,40-41H2,1-3H3,(H,42,49)(H,43,48)(H,44,50);1H3,(H,3,4)/t31-,32-,33-,34-;/m1./s1
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| 化学名 |
acetic acid;(2R)-N-[(2R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-6-amino-1-oxohexan-2-yl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanamide
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| 别名 |
Anrikefon; Anrikefon [INN]; 22SCY98BXV; 2269511-95-5; UNII-22SCY98BXV; 1-(7-(D-Phenylalanyl-D-phenylalanyl-D-leucyl-D-lysyl)-2,7-diazaspiro(3.5)non-2-yl)ethanone; 1-(7-(D-Phenylalanyl-D-phenylalanyl-D-leucyl-D-lysyl)- 2,7-diazaspiro(3.5)nonan-2-yl)ethan-1-one; Ethanone, 1-(7-(D-phenylalanyl-D-phenylalanyl-D-leucyl-D-lysyl)-2,7-diazaspiro(3.5)non-2-yl)-;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3090 mL | 6.5448 mL | 13.0895 mL | |
| 5 mM | 0.2618 mL | 1.3090 mL | 2.6179 mL | |
| 10 mM | 0.1309 mL | 0.6545 mL | 1.3090 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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