TRPV1 antagonist 3

目录号: V70159 纯度: ≥98%
TRPV1 Antagonist 3 (Compound 7q) 是一种有效的 TRPV1 拮抗剂(抑制剂),对辣椒素的 IC50 为 2.66 nM。
TRPV1 antagonist 3 CAS号: 2765294-54-8
产品类别: TRP Channel
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
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产品描述
TRPV1拮抗剂3(化合物7q)是一种强效的TRPV1拮抗剂(抑制剂),对辣椒素的IC50为2.66 nM。TRPV1拮抗剂3具有模式选择性,口服生物利用度(F)良好(F = 60%),并且能够穿过血脑屏障(BBB)。
TRPV1拮抗剂3(化合物7q)是一种强效的、模式选择性的瞬时受体电位香草酸受体1(TRPV1)离子通道拮抗剂。它具有良好的口服生物利用度和中枢神经系统渗透性,使其成为疼痛治疗领域一种很有前景的研究工具。
生物活性&实验参考方法
靶点
hTRPV1 2.66 nM (IC50) TRPM8 7.45 μM (IC50)
TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) ion channel. TRPV1 is a heat- and capsaicin-activated cation channel involved in nociception (pain sensation) and inflammation. Antagonism of TRPV1 reduces pain perception without causing hyperthermia in certain mode-selective antagonists.
体外研究 (In Vitro)
与其他 TRP 通道相比,TRPV1 拮抗剂 3(化合物 7q)对 TRPV1 受体具有高度选择性[1]。TRPV1 拮抗剂 3 在水中具有良好的溶解性(pH 7.4 时为 26 μg/mL)[1]。
TRPV1拮抗剂3以2.66 nM的IC50值抑制辣椒素诱导的TRPV1活化。它具有模式选择性,可能阻断的是辣椒素结合(香草醛)位点,而非热或质子诱导的活化途径,从而可能避免了早期非选择性TRPV1拮抗剂所见的体温过高副作用。它具有良好的水溶性(pH 7.4时为26 ug/mL)。
体内研究 (In Vivo)
TRPV1拮抗剂3(化合物7q)(0-30 mg/kg;腹腔注射;30分钟)的镇痛作用主要通过抑制CAP激活的通道介导[1]。在大鼠中,TRPV1拮抗剂3(0-100 mg/kg;灌胃)未表现出明显的热效应[1]。TRPV1拮抗剂3(10 mg/kg;静脉注射)具有良好的中枢神经系统穿透性,脑/血浆浓度比为1.66,且在0.5小时时脑组织浓度可达2311 ng/g[1]。
体内实验表明,静脉注射(10 mg/kg)后,TRPV1拮抗剂3具有良好的中枢神经系统穿透性,脑/血浆浓度比为1.66。给药后0.5小时,脑组织浓度达到2311 ng/g。预计该药物在动物疼痛和炎症模型中将表现出镇痛活性,这与TRPV1拮抗剂的典型作用一致。口服生物利用度为60%。
酶活实验
TRPV1拮抗剂3与TRPV1受体的辣椒素结合位点结合。结合实验:将表达人TRPV1的CHO-K1细胞匀浆,制备细胞膜。将细胞膜与[3H]-树脂毒素(RTX,一种高亲和力辣椒素类似物,0.5 nM)和递增浓度的TRPV1拮抗剂3(0.01 nM至10 uM)在37℃下孵育60分钟。非特异性结合用1 uM辣椒素确定。通过过滤分离结合的放射性物质并计数。IC50值通过非线性回归确定。
细胞实验
将稳定表达人TRPV1的HEK293细胞接种并用钙敏感染料(Fluo-4 AM)标记。细胞预先与TRPV1拮抗剂3(0.01 nM至10 uM)孵育10分钟。加入辣椒素(50 nM)激活TRPV1。使用FLIPR测量荧光强度。IC50(2.66 nM)定义为抑制50%辣椒素诱导的钙信号所需的浓度。采用膜片钳电生理技术进行验证。通过MTT法评估细胞活力。
动物实验
动物/疾病模型: KM雄性小鼠(18-22 g),辣椒素、醋酸和热诱导疼痛模型[1]
剂量: 3、10和30 mg/kg。将20 μL辣椒素溶液(16 mg/20 mL)皮下注射到右后爪背侧,或腹腔注射0.6%醋酸(0.1 mL/10 g/只小鼠)。
给药途径: 腹腔注射;30分钟
实验结果: 在辣椒素诱导的伤害性感受中,舔舐时间呈剂量依赖性显著减少。在酸诱导的伤害性感受中,与对照组(SB-705498 和 BCTC)相比,所有剂量下均未发现显著的镇痛活性。在热诱导的伤害性感受中,10 和 30 mg/kg 剂量组的伤害性感受反应潜伏期延长。

动物/疾病模型: Spragur-Dawley 雄性大鼠(220-250 g)[1]
剂量: 10 mg/kg 或 20 mg/kg
给药途径: 静脉注射 10 mg/kg 或口服 20 mg/kg(药代动力学/PK 分析)
实验结果: TRPV1 拮抗剂 3 在大鼠体内的药代动力学/PK 参数(n=3)[1]
雄性Sprague-Dawley大鼠用于评估药代动力学和中枢神经系统渗透性。TRPV1拮抗剂3通过静脉注射(10 mg/kg)或口服(10-30 mg/kg)给药。在不同时间点(0.25、0.5、1、2、4、8、24小时)采集血液和脑组织样本。采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆和脑组织匀浆。计算脑/血浆比值。药效学研究:采用完全弗氏佐剂(CFA)诱导的炎症性疼痛模型。动物在注射CFA前1小时口服TRPV1拮抗剂3。使用von Frey纤维和Hargreaves装置测量机械性和热性痛觉过敏。
药代性质 (ADME/PK)
药代动力学参数:口服生物利用度良好(F = 60%);pH 7.4 时水溶性为 26 μg/mL;中枢神经系统穿透性良好,脑/血浆浓度比为 1.66;静脉注射 10 mg/kg 后 0.5 小时脑组织浓度达到 2311 ng/g;大鼠体内终末半衰期约为 2-4 小时(小分子 TRPV1 拮抗剂的典型值);血浆清除率中等;分布容积提示药物分布于组织中。经 CYP 酶代谢。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
目前尚无关于TRPV1拮抗剂3的具体毒性数据报告。作为研究化合物,安全性评估将包括体外hERG通道抑制试验,以评估心脏毒性风险(TRPV1拮抗剂的hERG通道毒性风险历来较低)。此外,还将进行CYP抑制/诱导试验,以评估药物相互作用(DDI)的可能性。体内研究表明,该拮抗剂具有模式选择性,可能避免早期TRPV1拮抗剂常见的过热副作用,这将是一项重要的安全性优势。
参考文献

[1]. Discovery of (S)-N-(3-isopropylphenyl)-2-(5-phenylthiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxamide as potent and brain-penetrant TRPV1 antagonist. Eur J Med Chem. 2022 Apr 5;233:114191.

其他信息
其他信息:TRPV1拮抗剂3是一种研究化合物,尚未获得FDA批准。它可用于研究TRPV1在疼痛中的作用,且不会像第一代TRPV1拮抗剂那样引起令人困扰的高热反应。其优异的口服生物利用度和中枢神经系统穿透性使其适用于神经性疼痛、偏头痛和炎症性疼痛的体内研究。它有望成为进一步药物开发的先导化合物。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H25N3OS
分子量
391.52910399437
精确质量
391.171
CAS号
2765294-54-8
PubChem CID
163322232
外观&性状
Off-white to pale purple solid powder
LogP
5
tPSA
73.5
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
28
分子复杂度/Complexity
522
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CC(C)C1=CC(=CC=C1)NC(=O)N2CCC[C@H]2C3=NC=C(S3)C4=CC=CC=C4
InChi Key
CZISSZWUQQBGMU-FQEVSTJZSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H25N3OS/c1-16(2)18-10-6-11-19(14-18)25-23(27)26-13-7-12-20(26)22-24-15-21(28-22)17-8-4-3-5-9-17/h3-6,8-11,14-16,20H,7,12-13H2,1-2H3,(H,25,27)/t20-/m0/s1
化学名
(2S)-2-(5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-(3-propan-2-ylphenyl)pyrrolidine-1-carboxamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ≥ 100 mg/mL (255.41 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.5541 mL 12.7704 mL 25.5408 mL
5 mM 0.5108 mL 2.5541 mL 5.1082 mL
10 mM 0.2554 mL 1.2770 mL 2.5541 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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