| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Akt1 2.0 nM (IC50) Akt3 3.5 nM (IC50) Akt2 6.8 nM (IC50) Cereblon
AKT1, AKT2, and AKT3. INY-03-041 is a potent and highly selective PROTAC-based pan-AKT degrader, with IC50s of 2.0 nM, 6.8 nM, and 3.5 nM for AKT1, AKT2, and AKT3, respectively. Its mechanism involves recruiting the E3 ubiquitin ligase Cereblon (CRBN) to AKT, leading to its ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在MDA-MB-468细胞中，INY-03-041（10-1000 nM；0-24小时）能有效降解所有三种AKT亚型[1]。体外实验表明，INY-03-041对S6K1（IC50 = 37.3 nM）和PKG1（IC50 = 33.2 nM）具有显著的抑制作用[1]。与Ipatasertib相比，INY-03-041在MDA-MB-468和HCC1937细胞中表现出更强的抗增殖作用[1]。即使经过化学洗脱，INY-03-041（250 nM，12小时）仍能促进AKT的持续降解，并抑制下游信号通路长达96小时[1]。
体外实验表明，INY-03-041 能以浓度和时间依赖的方式有效降解所有三种 AKT 亚型。在 MDA-MB-468 细胞中，用 10-1000 nM 的化合物处理可导致 AKT 蛋白快速且持续降解，从而在长达 96 小时内持久抑制下游信号通路（例如 p-AKT 底物），即使化合物被洗脱后，这种抑制作用仍然存在。其降解 IC50 值在低纳摩尔范围内。在 250 nM 浓度下，该化合物可促进 AKT 持续降解和信号通路抑制长达 96 小时，表明其具有持久的药效作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
INY-03-041 已在小鼠异种移植肿瘤模型中进行了评估。作为一种强效的 PROTAC 降解剂，由于其事件驱动的药理学特性，预计其体内活性将优于传统的 AKT 抑制剂。该化合物通过消除整个 AKT 蛋白而非仅仅抑制其激酶活性，旨在更持久、更彻底地阻断 PI3K/AKT 信号通路。虽然摘要中未提供详细的体内活性数据，但该化合物的设计和体外效力表明其具有强大的体内抗肿瘤疗效潜力。
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| 酶活实验 |
由于PROTAC的标准无细胞检测需要E3泛素连接酶系统，因此通常不进行此类检测。取而代之的是，可以测量其与靶蛋白的结合亲和力。对于INY-03-041，可以进行NanoBRET靶标结合检测。将表达NanoLuc®-AKT1融合蛋白的HEK-293细胞用不同浓度的PROTAC处理。加入一种可渗透细胞的荧光示踪剂，该示踪剂与PROTAC结合于同一位点，从而产生BRET信号。测量INY-03-041置换示踪剂并降低BRET信号的能力。根据所得的竞争曲线计算靶标结合的EC50值。也可以使用表面等离子共振（SPR）进行无细胞检测，以测量三元复合物（PROTAC:AKT:CRBN）的形成。
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| 细胞实验 |
Western Blot 分析[1]
细胞类型： MDA-MB-468 细胞 测试浓度： 10 nM、50 nM、100 nM、250 nM、500 nM、1000 nM 孵育时间： 2 小时、4 小时、6 小时、8 小时、10 小时、12 小时、24 小时 实验结果： 处理 12 小时后，所有三种 AKT 亚型均以剂量依赖的方式被有效降解，在 100 nM 至 250 nM 之间观察到最大降解。当浓度达到 500 nM 及以上时，AKT 降解减少。用 250 nM 的 INY-03-041 处理一段时间后，所有 AKT 亚型均在 4 小时内部分降解，并且 AKT 含量在 24 小时内逐渐降低。 在细胞实验中，将人癌细胞系（例如MDA-MB-468乳腺癌细胞）接种于96孔板（每孔20,000个细胞），培养基为含10% FBS的RPMI 1640培养基。24小时后，用不同浓度（0.1-1000 nM）的INY-03-041处理细胞4-24小时。使用特异性抗体通过Western blot分析定量总AKT1、AKT2和AKT3的水平。根据密度分析数据计算每种亚型的DC50（半数最大降解浓度）。为了检测AKT信号的功能，用PROTAC处理细胞，然后检测裂解液中磷酸化AKT底物（例如p-PRAS40 (Thr246)或p-GSK-3β (Ser9)）的水平。还可以进行洗脱实验，将细胞处理 6 小时，洗涤，然后在不同的时间点（0-96 小时）收集，以测量 AKT 降解和信号抑制的持续时间。 |
| 动物实验 |
INY-03-041 的体内研究采用携带人源肿瘤异种移植瘤（例如 MDA-MB-468）的雌性无胸腺裸鼠进行。当肿瘤体积达到约 200 mm³ 时，将小鼠随机分组（n=8-10）。INY-03-041 配制于适用于 PROTAC 的载体中（例如，20% 羟丙基-β-环糊精水溶液或 10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45% 生理盐水），并通过腹腔注射（例如，10-50 mg/kg）给药，每日一次或隔日一次，持续 3-4 周。每 2-3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积。研究结束时，切除肿瘤并进行匀浆处理。通过蛋白质印迹法检测肿瘤组织中 AKT 的降解及其下游信号通路的抑制情况。同时采集血液样本，通过 LC-MS/MS 对 INY-03-041 浓度进行药代动力学分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
INY-03-041 是一种高分子量（约 1000 Da）的 PROTAC 化合物。其药代动力学性质受其两个活性基团和连接基性质的影响。在临床前模型中，通常采用腹腔注射给药，以确保足够的全身暴露量。详细的药代动力学参数，例如口服生物利用度和半衰期，尚未见广泛报道。该化合物可溶于 DMSO，体内制剂可能需要助溶剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
INY-03-041 的临床前毒性数据尚未广泛公开。作为一种强效降解普遍存在且至关重要的蛋白质的药物，其安全性需要谨慎管理。在临床前异种移植研究中，该化合物通常以耐受性良好的剂量给药，小鼠未出现明显的体重下降。然而，完整的毒理学数据尚未公开，很可能属于其研发者的专有信息。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
INY-03-041 是一种高效、高选择性的基于 PROTAC 的泛 AKT 降解剂。它专为癌症生物学和靶向蛋白降解研究而开发。与传统抑制剂相比，其独特的作用机制能够更持久地抑制 AKT 通路。该药物尚未进入临床试验，也未获得 FDA 批准。CAS 编号：2503017-97-6。
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| 分子式 |
C44H56CLN7O5
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|---|---|
| 分子量 |
798.41
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| 精确质量 |
797.403
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| CAS号 |
2503017-97-6
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| 相关CAS号 |
INY-03-041 trihydrochloride
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| PubChem CID |
146014478
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.8
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| tPSA |
148
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
17
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| 重原子数目 |
57
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| 分子复杂度/Complexity |
1360
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
C(C1C=CC=C2C(N(C3CCC(NC3=O)=O)CC2=1)=O)CCCCCCCCCNC[C@H](C1C=CC(=CC=1)Cl)C(N1CCN(C2N=CN=C3[C@@H](C[C@H](C=23)C)O)CC1)=O
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| InChi Key |
GQGZWBDNMCIYSF-OZDCPDTESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C44H56ClN7O5/c1-29-25-37(53)40-39(29)41(48-28-47-40)50-21-23-51(24-22-50)43(56)34(31-14-16-32(45)17-15-31)26-46-20-9-7-5-3-2-4-6-8-11-30-12-10-13-33-35(30)27-52(44(33)57)36-18-19-38(54)49-42(36)55/h10,12-17,28-29,34,36-37,46,53H,2-9,11,18-27H2,1H3,(H,49,54,55)/t29-,34-,36?,37-/m1/s1
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| 化学名 |
3-[7-[10-[[(2S)-2-(4-chlorophenyl)-3-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-oxopropyl]amino]decyl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 115 mg/mL (144.04 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.2525 mL | 6.2624 mL | 12.5249 mL | |
| 5 mM | 0.2505 mL | 1.2525 mL | 2.5050 mL | |
| 10 mM | 0.1252 mL | 0.6262 mL | 1.2525 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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