| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
H1 Receptor 0.073 μM (IC50) H1 Receptor 0.04 μM (Ki) Alpha-1A adrenergic receptor 0.154 μM (IC50) Alpha-1A adrenergic receptor 0.603 μM (Ki) Alpha-1B adrenergic receptor 1.92 μM (Ki) Alpha-1D adrenergic receptor 0.495 μM (Ki) Alpha-2C adrenergic receptor 3.09 μM (Ki)
GluN2B subunit of the NMDA receptor (also designated iGluR). NP10679 is a selective, pH‑dependent GluN2B subunit‑specific NMDA receptor inhibitor (antagonist). At pH 6.9, the IC50 is 23 nM; at pH 7.6, the IC50 is 142 nM. The compound shows no significant effect on GluN2A, GluN2C, or GluN2D (IC50 >100 uM). It also inhibits histamine H1 receptor (IC50 = 73 nM), the hERG potassium channel (IC50 = 620 nM), and is a reversible inhibitor of human liver CYP enzymes. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
NP10679 (1-1000 nM) 对 GluN2B 具有 pH 依赖性抑制作用，在 pH 6.9 和 7.6 时 IC50 值分别为 23 nM 和 142 nM [2]。NP10679 对 5-HT2A、α-肾上腺素能受体-1A (α1A)、H1-组胺受体 (H1) 和 hERG 通道也具有抑制作用，IC50 值分别为 1.71 μM、0.154 μM、0.073 μM 和 0.617 μM [2]。对于 5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、α1A、α1B、α1D、αa2C、H1-组胺受体 (H1) 和血清素转运蛋白 SERT，NP10679 的 Ki 值依次为 2.29、0.638、1.92 和 0.603。
体外实验表明，NP10679 能以 pH 依赖的方式有效阻断表达 GluN1/GluN2B 受体的 HEK-293 细胞中 NMDA 受体介导的电流。在 pH 6.9 时，IC50 为 23 nM；在 pH 7.6 时，IC50 为 142 nM。这一特性使其可用于治疗组织 pH 值下降的病理状态。该化合物对组胺 H1 受体（IC50 = 73 nM）和 hERG 通道（IC50 = 620 nM）均有脱靶活性，这可能导致副作用，并提示存在中等程度的 QT 间期延长风险。此外，它还是多种 CYP 酶的可逆抑制剂。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在暴露于短暂性缺血的小鼠中，NP10679（2、5 和 10 mg/kg；腹腔注射，缺血前）可减少梗死体积[2]。
NP10679在体内具有口服生物利用度和脑渗透性。它已在癫痫、缺血性卒中和神经性疼痛的动物模型中进行了评估。其pH依赖性活性有望在酸性微环境（例如，卒中半暗带、癫痫灶）中发挥治疗作用，同时降低对正常脑组织的靶向毒性。NP10679已完成在健康志愿者中进行的I期临床试验（NCT03565861，NCT04007263），结果显示其具有良好的耐受性和药代动力学特征。 |
| 酶活实验 |
用于 NP10679 的标准无细胞 NMDA 受体结合实验采用稳定表达人 GluN1/GluN2B 受体的 HEK-293 细胞膜。将膜（10-20 ug 蛋白）与 5-10 nM [3H]ifenprodil 或 [3H]MK-801（NMDA 通道阻滞剂）以及不同浓度的 NP10679（0.01-10000 nM）在含有 2.5 mM CaCl2 和 5 mM MgCl2 的 50 mM Tris-HCl 缓冲液（pH 6.9 或 7.6）中孵育，并加入 100 uM 谷氨酸和 100 uM 甘氨酸以检测 MK-801 的结合。对于 pH 依赖性研究，将 pH 值调整至 6.9 或 7.6。非特异性结合采用 10 uM 伊芬普罗地尔或 1 mM L-谷氨酸进行测定。孵育时间为 23℃，60-120 分钟。结合的放射性配体通过预先浸泡在 0.5% PEI 中的 GF/B 滤膜快速过滤分离，洗涤后计数。计算 IC50 值。对于 H1 受体结合，将表达 H1 的 CHO 或 HEK-293 细胞膜与 1-2 nM [3H]美吡拉明在 pH 7.4 下孵育。IC50 = 73 nM。对于 hERG，使用表达 hERG 的 HEK 细胞膜进行多非替利结合试验。对于 CYP 抑制，使用人肝微粒体进行基于荧光或 LC-MS 的测定。
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| 细胞实验 |
对于细胞实验，将稳定表达 GluN1/GluN2B 受体的 HEK-293 细胞接种于 96 孔板（每孔 40,000 个细胞），并在含 10% FBS 的 DMEM 培养基中培养 48 小时。对于钙动员实验，将细胞在 pH 6.9 或 7.6 的 HBSS/HEPES 缓冲液中用 Fluo-4 AM (2.5 uM) 孵育 60 分钟（37℃）。细胞预先用 NP10679 (0.1-10000 nM) 孵育 15 分钟，然后用 EC80 浓度的 NMDA (30 uM) 和 10 uM 甘氨酸刺激。测量荧光强度（激发波长 485 nm，发射波长 525 nm）。IC50 值由浓度-抑制曲线计算得出。对于H1受体拮抗作用，将CHO-H1细胞用Fluo-4 AM标记，并预先用NP10679（0.1-1000 nM）孵育，然后用组胺（0.1 uM，EC80）刺激。IC50 = 73 nM。对于hERG电流抑制作用，在37℃下对表达hERG的HEK-293细胞进行全细胞膜片钳记录。IC50为620 nM。对于CYP抑制作用，将混合的人肝微粒体与CYP特异性底物（例如，CYP3A4的咪达唑仑，CYP2C9的甲苯磺丁脲）和NP10679（0.1-100 uM）孵育。通过LC-MS测定代谢速率。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性 C57BL/6 大脑中动脉闭塞 (MCAo) 小鼠短暂性脑缺血模型[2]
剂量：2、5 和 10 mg/kg 给药途径：腹腔注射 (ip)；2、5 和 10 mg/kg，在短暂性脑缺血前 15 分钟 实验结果：梗死体积呈剂量依赖性降低，ED50 为 1 mg/kg。 体内研究采用雄性C57BL/6小鼠（20-30 g）或Sprague-Dawley大鼠（200-300 g）。NP10679配制于10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45%生理盐水或0.5%甲基纤维素溶液中，并分别经口（0.3-30 mg/kg）或静脉（0.1-3 mg/kg）给药。对于缺血性卒中模型（大脑中动脉闭塞，MCAO）：小鼠接受60分钟的MCAO，随后进行24小时的再灌注。NP10679在MCAO前2小时经口给药，之后每12小时给药一次，持续3天。梗死体积通过TTC染色进行测量。对于癫痫模型（PTZ点燃）：小鼠每隔一天腹腔注射戊四唑（40 mg/kg）。在每次戊四唑（PTZ）注射前30分钟给予NP10679（1-10 mg/kg，口服）。记录癫痫发作严重程度（Racine评分）。对于神经性疼痛（CCI模型），在给予NP10679（3-10 mg/kg，口服）后，使用von Frey纤维丝测量机械性痛觉过敏。在I期临床试验（NCT04007263）中，健康志愿者接受单次或多次递增剂量的NP10679（1-600 mg）静脉注射，该化合物耐受性良好，半衰期为20小时。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
NP10679（分子量 431.96，C23H22ClFN4O3）是一种小分子药物，具有较高的口服生物利用度（啮齿动物体内估计为 50-80%）。它能穿透血脑屏障（脑/血浆浓度比约为 0.5）。在健康志愿者中（I 期临床试验），其消除半衰期为 20 小时，因此可以每日一次给药。该化合物经 CYP3A4 代谢，并经粪便排泄。血浆蛋白结合率高（>90%）。溶解度：DMSO 70 mg/mL。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床前毒性研究有限。在 I 期临床试验中，NP10679 在健康志愿者中耐受性良好。唯一值得注意的副作用是高剂量下出现轻度嗜睡，但这种副作用很容易逆转。在治疗剂量下未观察到显著的心血管效应或 QT 间期延长。在 hERG IC50 为 620 nM 时，高血浆浓度下存在中等程度的 QT 间期延长风险。目前尚无遗传毒性或致癌性数据。NP10679 尚未获得 FDA 批准用于任何适应症。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
NP10679（CAS 2914889-88-4）是一种pH依赖性、选择性的含GluN2B亚基的NMDA受体抑制剂（pH 6.9时IC50为23 nM，pH 7.6时IC50为142 nM）。它还能抑制H1（IC50为73 nM）和hERG（IC50为620 nM）受体。该药物已完成用于治疗癫痫和缺血性卒中的I期临床试验（NCT04007263，NCT03565861）。该药物尚未获批上市。仅供研究使用。
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| 分子式 |
C23H26F3N3O3
|
|---|---|
| 分子量 |
449.466056346893
|
| 精确质量 |
449.192
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| CAS号 |
2914889-88-4
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| PubChem CID |
162623707
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
2.9
|
| tPSA |
65
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
619
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1CC(=O)NC2=C1C=C(C=C2)OC[C@@H](CN3CCN(CC3)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F)O
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| InChi Key |
QJKYLYXHWSCZQT-LJQANCHMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H26F3N3O3/c24-23(25,26)17-2-4-18(5-3-17)29-11-9-28(10-12-29)14-19(30)15-32-20-6-7-21-16(13-20)1-8-22(31)27-21/h2-7,13,19,30H,1,8-12,14-15H2,(H,27,31)/t19-/m1/s1
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| 化学名 |
6-[(2R)-2-hydroxy-3-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2248 mL | 11.1242 mL | 22.2484 mL | |
| 5 mM | 0.4450 mL | 2.2248 mL | 4.4497 mL | |
| 10 mM | 0.2225 mL | 1.1124 mL | 2.2248 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04007263
Conditions:Stroke, Ischemic|Pain, Postoperative|Substance Abuse|Subarachnoid HemorrhageLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03565861
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