| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
β2/1-adrenergic receptor
(Rac)-ICI-118551 hydrochloride targets the β2-adrenergic receptor (β2-AR). It is a highly selective antagonist with Ki values of 0.7 nM for β2, 49.5 nM for β1, and 611 nM for β3 receptors. By blocking β2-ARs, it inhibits the effects of endogenous catecholamines like epinephrine and norepinephrine at this receptor subtype. It also inhibits dendritic branching of hippocampal neurons in a mouse model of Alzheimer's disease. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
ICI-118551 可抑制 cAMP 积累达 50% (IC50 = 1.7 mM)[1]。药理学实验表明，ICI-118551 使去甲肾上腺素剂量反应曲线右移，这一作用是通过 β2-肾上腺素能受体/G1/o 蛋白依赖性通路介导的，该通路可增强内皮细胞中 NO 的生成。ICI-118551 对 β-肾上腺素能受体和内皮型 NO 合酶敲除小鼠无影响，这一结果支持了上述发现。在离体灌注肺模型中，ICI-118551 在低氧和常氧条件下均能降低肺动脉压，同时增加肺组织切片中的血管腔直径[2]。虽然G(i)水平升高且β(2)肾上腺素能受体(β2AR)数量高的转基因小鼠表现出正常的基础收缩力，但它们对ICI 118,551也表现出类似的负性肌力反应。利用腺病毒在兔心肌细胞中过表达人β(2)AR可增强ICI 118,551的负性肌力作用。用百日咳毒素处理细胞以灭活G(i)后，在人、兔和小鼠心肌细胞中，负性肌力作用均被阻断。在正常大鼠心肌细胞中，G(i)α(2)的过表达可从头诱导该效应[5]。
据推测，ICI 118,551的结合引导β(2)AR向G(i)偶联形式转变，而远离G(s)偶联形式（配体导向转运）。 ICI 118,551 可有效作为 G(i) 偶联的 β2 肾上腺素能受体 (β2AR) 的激动剂，产生直接的负性肌力效应。在 β2AR 存在且 G(i) 水平升高的情况下（例如心力衰竭的人类心脏、TGβ2 小鼠心脏），这种负性肌力效应更容易出现[5]。体外实验表明，ICI-118551 可抑制 cAMP 积累 50%，IC50 值为 1.7 mM。药理学实验证实，ICI 118551 使去甲肾上腺素剂量反应曲线右移，其作用机制是通过 β2 肾上腺素能受体/G(i/o) 蛋白依赖性通路增强内皮细胞中 NO 的产生。在离体灌注肺模型中，ICI 118551 可增加肺组织切片的血管腔直径，并在常氧和低氧条件下降低肺动脉压。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
治疗一周后，ICI 118,551 对 β1 受体介导的电机械收缩期缩短 (QS2I)、收缩压升高和肾素升高无影响；然而，普萘洛尔剂量增加八倍后，这些反应受到抑制。ICI 118,551 和普萘洛尔对 β2 受体介导的去甲肾上腺素升高和舒张压下降的阻断作用相当。当 ICI 118,551 选择性阻断 β2 受体时，血压降低。1 比较了选择性 β2 肾上腺素受体拮抗剂 ICI 118551 与普萘洛尔对特发性震颤、心率和血压的影响。 2. ICI 118551（每日150毫克，连续7天）和普萘洛尔（每日120毫克，连续7天）在减轻特发性震颤方面疗效大致相同（约40%），且均优于安慰剂。3. 与安慰剂相比，普萘洛尔可降低血压和运动心率，而ICI 118551对血压无显著影响，但可轻微但显著地降低运动诱发的心动过速。 4. ICI 118551 可能有助于治疗特发性震颤，同时与非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂相比，其心血管副作用更少。[2]
β(2)肾上腺素能受体拮抗剂-(异丙基氨基)-1-[(7-甲基-4-茚基)氧基]丁-2-醇 (ICI-118,551) (1或2 mg/kg 腹腔注射) 可阻断强迫游泳或 BRL-44,408 诱导的震颤复发，而给予非选择性β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素 (2或4 mg/kg 腹腔注射) 或β(2)肾上腺素能受体选择性激动剂克仑特罗 (2或4 mg/kg 腹腔注射) 则可诱导震颤复发。强迫游泳诱发的复吸，但 BRL-44,408 诱发的复吸，也被高剂量（20 mg/kg）的 β(1) 肾上腺素能受体拮抗剂倍他洛尔阻断，而低剂量（10 mg/kg）的 β(1) 肾上腺素能受体拮抗剂倍他洛尔则不能阻断；异丙肾上腺素诱发的复吸，可被 ICI-118,551 或倍他洛尔的预处理阻断，这表明 β(1) 和 β(2) 肾上腺素能受体在应激诱发的复吸中可能具有协同作用。总体而言，这些研究结果表明，靶向β-肾上腺素能受体可能是一种有前景的药物治疗策略，可用于预防药物复发，尤其适用于因压力而导致吸毒的可卡因成瘾者。[3]体内研究显示，ICI 118,551治疗1周后，对β1受体介导的电机械收缩期缩短（QS21）、收缩压升高和肾素升高均无影响，而普萘洛尔剂量增加8倍后，这些反应均被阻断。ICI 118,551和普萘洛尔对β2受体介导的舒张压下降和去甲肾上腺素升高均有相同的阻断作用。ICI 118,551对β2受体的选择性阻断可降低血压。 |
| 酶活实验 |
在进行检测前一小时，将培养基从孔中取出，并用 50 μL 汉克斯平衡盐溶液替换。该溶液还包含 0.5 mM MgCl₂·6H₂O、0.4 mM MgSO₄·7H₂O、20 mM N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸 (HEPES)、1.2 mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤 (IBMX)、0.95 mM CaCl₂ 和 0.05% BSA。在剂量反应研究中，将每个培养板置于 37°C 的摇床水浴中。在一项研究中，每板加入5个孔/剂量，然后孵育10分钟，分别加入不同剂量的异丙肾上腺素（10⁻⁹-10⁻⁵ M）以及β1和β2受体选择性部分激动剂（他唑洛尔、普萘洛尔、沙丁胺醇和特布他林，浓度分别为10⁻⁶ M和10⁻⁵ M）。另一项研究使用10 μM异丙肾上腺素刺激细胞，并分别加入或不加入不同剂量的β肾上腺素受体拮抗剂。10分钟后，加入100 μL 10%三氯乙酸（TCA）终止孵育，最终TCA浓度为5%。样品在 80°C 下脱水过夜，然后用 50 mM 乙酸钠缓冲液重悬，此前用饱和乙醚进行两次三氯乙酸 (TCA) 萃取。使用放射免疫分析试剂盒测定 cAMP 含量。对于非细胞受体结合实验，将 60 µg 膜与 10 nM [3H]二氢阿普洛尔盐酸盐和不同浓度的 ICI 118,551 孵育。室温孵育两小时后，通过玻璃纤维滤膜快速过滤终止结合反应。然后使用液体闪烁计数器定量滤膜中的放射性。在 1 µM 阿普洛尔存在下测定非特异性结合。使用 GraphPad Prism 软件分析结合数据。
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| 细胞实验 |
为了进行结合反应，将 60 μg 膜与不同浓度的Zenidolol (ICI-118551)和 10 nM [3H]二氢阿普洛尔盐酸盐一起孵育。在室温下孵育两小时后，通过快速过滤玻璃纤维滤膜终止结合反应。然后，使用液体闪烁计数器测量滤膜中的放射性。加入 1 μM 阿普洛尔用于确定非特异性结合。使用 GraphPad Prism 分析结合数据。
研究人员观察到，选择性 β2-肾上腺素能受体 (AR) 拮抗剂Zenidolol (ICI-118551)对衰竭的人类心室肌细胞具有直接（非儿茶酚胺阻断）的负性肌力作用。本研究平行地表征了β2肾上腺素能受体（β2AR）或Gi蛋白过表达的动物模型心肌细胞中ICI 118,551的作用。 方法和结果：采用酶法分离并灌注心室肌细胞，使其暴露于βAR激动剂和拮抗剂/反向激动剂，并测量收缩幅度。ICI 118,551使衰竭人心室肌细胞的收缩力降低了45.3±4.1%（n=20颗心脏/31个心肌细胞，P<0.001），但对非衰竭心脏的影响甚微（4.9±4%，n=5个心肌细胞/3颗心脏）。终末期患者的ICI 118,551作用更为显著。β2AR数量高且Gi蛋白水平升高的转基因小鼠具有正常的基线收缩力，但对ICI 118,551表现出类似的负性肌力反应。利用腺病毒在兔心肌细胞中过表达人β2肾上腺素能受体可增强ICI 118,551的负性肌力作用。在人、兔和小鼠心肌细胞中，用百日咳毒素处理细胞以灭活G(i)蛋白后，ICI 118,551的负性肌力作用被阻断；而在正常大鼠心肌细胞中，过表达G(i)α2蛋白可从头诱导该作用[5]。体外细胞实验中，将表达β2肾上腺素能受体的细胞（例如CHO或HEK293细胞）培养于合适的培养基中。cAMP积累实验中，先用福斯克林预孵育细胞以刺激cAMP生成，然后在有或无β2激动剂的情况下，用不同浓度的ICI-118551处理细胞。使用ELISA或基于HTRF的检测方法测定cAMP水平。评估该化合物抑制激动剂诱导的 cAMP 积累的能力，并根据剂量反应曲线计算 IC50 值。 |
| 动物实验 |
肾上腺素可通过激活突触前β2肾上腺素受体增加去甲肾上腺素的释放，并增强交感神经的升压作用。相反，阻断β2受体可能导致血压下降。为了验证这一假设，我们对9名轻度高血压患者进行了一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，比较了β2选择性阻滞剂泽尼多洛尔（ICI-118551，50 mg，每日三次）与普萘洛尔（80 mg，每日三次）的疗效。首次服用泽尼多洛尔（ICI-118551）或普萘洛尔两小时后，血浆去甲肾上腺素和血压水平保持不变，而心率和肾素水平降低。一周后，两种药物均显著降低了血压。异丙肾上腺素输注研究证实了ICI 118,551的β2选择性。治疗1周后，ICI 118,551对β1受体介导的电机械收缩期缩短（QS2I）、收缩压升高和肾素升高均无影响，而普萘洛尔剂量增加8倍后，这些反应均被阻断。ICI 118,551和普萘洛尔对β2受体介导的舒张压下降和去甲肾上腺素升高均有相同的阻断作用。我们得出结论，ICI 118,551通过选择性阻断β2受体来降低血压。这一发现与突触前β2受体在血压控制中的作用相符。[4]
在体内动物研究中，(Rac)-ICI-118551盐酸盐可通过腹腔注射或灌胃给药于啮齿动物。在阿尔茨海默病模型中，评估其对海马神经元树突分支的影响。在心血管研究中，监测血压和心率。在肺动脉高压模型中，评估其对肺动脉压的影响。给药方案因具体模型和所需暴露水平而异。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
(Rac)-ICI-118551 盐酸盐的分子量为 313.86，分子式为 C17H27NO2·HCl。它可溶于乙醇（27 mg/mL）、水（19 mg/mL）和二甲基亚砜（DMSO，58 mg/mL）。该化合物应以粉末形式储存于 -20°C，最长可保存 3 年；或以溶剂形式储存于 -80°C，最长可保存 1 年。本品仅供研究使用，不得用于人类或兽医用途。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
(Rac)-ICI-118551盐酸盐的毒性特征尚未得到充分报道。作为一种β2-肾上腺素能受体拮抗剂，其潜在的不良反应可能包括支气管收缩，尤其是在哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD）患者中。该化合物仅供研究使用，不得用于人体。标准的毒理学评估应包括急性毒性和重复给药毒性研究，以及呼吸和心血管功能评估。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
尽管许多β1受体拮抗剂和β2受体激动剂在药物治疗中使用多年，但它们对所有三种已知β-肾上腺素受体亚型的药理特性并不总是得到很好的表征。因此，本研究旨在比较激动剂（肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、氟特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、福莫特罗、溴丁酯）和拮抗剂（美托洛尔、阿莫洛尔、阿莫洛尔、比索洛尔、卡维地洛尔、吲哚洛尔、BRL 37344、CGP 20712、SR 59230A、CGP 12177、ICI 118551）在相同细胞背景下对三种人类β-肾上腺素受体亚型的结合特性。我们构建了稳定表达三种β-肾上腺素受体亚型的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，表达水平相当。我们对这些受体亚型进行了表征，并使用非选择性拮抗剂125I-氰基吲哚作为放射性配体，通过竞争结合实验分析了常用药物和实验化合物的亲和力。此外，我们分析了这些细胞系的分离膜中β受体介导的腺苷酸酰化酶活性。结果显示，所有化合物在三种β受体亚型上表现出不同的选择性和活性模式。特别是，我们识别出几种在其他亚型上表现出反向激动剂活性的β2或β3受体激动剂。此外，我们发现几种在β2和β3受体上具有激动剂活性的β1受体拮抗剂。不同β-肾上腺素受体（β-AR）亚型的激动剂、拮抗剂和反向激动剂的特定混合效应可能对相应化合物的治疗应用具有重要意义。[1] β-肾上腺素受体（β-ARs）是典型的G蛋白偶联受体，介导交感神经系统中的信号转导。尽管针对β-AR的药物已广泛应用于临床实践，但β-AR刺激下游的信号通路尚未完全阐明。在本研究中，使用细胞裂解微阵列技术从宏观角度分析了β-AR下游的磷酸化蛋白信号通路。我们监测了小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）在β-AR激活后54种蛋白的磷酸化状态随时间的变化。在非选择性β-肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素的刺激下，我们观察到了先前报道的磷酸化事件，如ERK1/2（T202/Y204）和CREB（S133），以及一些新发现的磷酸化事件，如Cdc2（Y15）和Pyk2（Y402）。所有这些事件均由cAMP和PKA介导，因为用腺苷酸酰化酶激活剂fosclin刺激可重现这些事件，而用PKA抑制剂H89处理则阻止了这些事件。此外，我们观察到在异丙肾上腺素诱导的PI3K/AKT通路靶标底物中出现了几种新的蛋白去磷酸化事件：GSK3β（S9）、4E-BP1（S65）和p70s6k（T389）。这些去磷酸化是cAMP依赖的，但与PKA无关，并与PI3K/AKT活性降低相关。异丙肾上腺素刺激还导致PP1α（T320）的cAMP依赖性去磷酸化，这种修饰已知与该磷酸酶的活性增强相关。PP1α去磷酸化与某些PKA磷酸化底物的磷酸化水平二次降低同时发生，表明PP1α可能参与反馈回路，以将这些磷酸化水平恢复到基线。总之，裂解微阵列是分析磷酸化蛋白信号的强大工具，并提供了β-肾上腺素受体信号如何调节细胞生长和代谢关键通路的宏观视角。[6]
（Rac）-ICI-118551盐酸盐（（Rac）-Zenidolol盐酸盐）是一种高度选择性的β2-肾上腺素受体拮抗剂。它对β2、β1和β3受体的Ki值分别为0.7、49.5和611 nM。它在小鼠阿尔茨海默病模型中抑制海马神经元的树突分支。它用于研究β2-肾上腺素受体功能、心血管调节和神经过程。仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C17H28CLNO2
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|---|---|
| 分子量 |
313.86
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| 精确质量 |
313.18
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| 元素分析 |
C, 65.06; H, 8.99; Cl, 11.29; N, 4.46; O, 10.19
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| CAS号 |
1217094-53-5
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| 相关CAS号 |
Zenidolol; 72795-26-7; 91021-57-7 (racemic); 72795-01-8; 72795-26-7
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| PubChem CID |
11957590
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
41.5
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
295
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O(CC(C(C)NC(C)C)O)C1C=CC(C)=C2CCCC2=1.Cl
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| InChi Key |
KBXMBGWSOLBOQM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H27NO2.ClH/c1-11(2)18-13(4)16(19)10-20-17-9-8-12(3)14-6-5-7-15(14)17;/h8-9,11,13,16,18-19H,5-7,10H2,1-4H3;1H
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| 化学名 |
1-[(7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)butan-2-ol;hydrochloride
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| 别名 |
1217094-53-5; ICI 118551 Hydrochloride; 1-[(7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)butan-2-ol;hydrochloride; ICI 118,551 hydrochloride; (Rac)-ICI-118551 (hydrochloride); 72795-01-8; ICI-118551; 3-(isopropylamino)-1-((7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy)butan-2-ol hydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1861 mL | 15.9307 mL | 31.8613 mL | |
| 5 mM | 0.6372 mL | 3.1861 mL | 6.3723 mL | |
| 10 mM | 0.3186 mL | 1.5931 mL | 3.1861 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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