Fosthiazate (fosthiazate)   中文名称: 噻唑磷

吸收、分布和排泄
每组5只Crl:CD BR VAF/Plus大鼠（每组雌雄各半），连续14天，每日灌胃（以2 mL/kg玉米油为载体）给予2 mg/kg的福噻唑酯。随后，大鼠接受2 mg/kg标记的福噻唑酯，分别于24小时或168小时后处死，并收集组织（包括血液）进行放射性标记分析。给药后，定期收集尿液、粪便和呼出气体。未标记的福噻唑酯纯度为99%，环标记的福噻唑酯纯度>99%。预处理对代谢无明显影响……随时间推移的排泄模式和组织残留与单次给药相似。福噻唑酯吸收、代谢和排泄迅速。尿液是主要的排泄途径，粪便和呼出气体是次要途径。未观察到与性别相关的排泄途径或排泄速率差异。给药后24小时内排泄基本完成。24小时时，75%至82%的给药剂量被清除。终止实验168小时后，分别有70%和13.2%的给药剂量通过尿液和粪便排出。约5.3%以二氧化碳的形式排出。
每组5只Crl:CD BR VAF/Plus大鼠（每组雌雄各半），通过灌胃（溶于2 mL/kg玉米油）一次性给予2 mg/kg或20 mg/kg的福噻唑酯。未标记的福噻唑酯纯度为99%，环标记的福噻唑酯纯度>99%。在为期7天的暴露后观察期内，采集了排泄物和呼出气体样本。在实验结束时，对主要组织进行了标记物检测。无论性别或剂量水平如何，呼出气体中均含有5-6%的给药剂量（在1 N NaOH捕集器中，推测为CO₂）。大部分呼出气体在给药后的前12小时内收集。从CO₂捕集器下游收集到的挥发性有机物含量极低。男性尿液代谢物占给药剂量的66-67%，女性为71-73%。不同剂量水平之间无明显差异。在所有情况下，超过一半的尿液标记物在给药后6小时内收集。无论性别或剂量如何，粪便代谢物占给药剂量的11-12%。大部分粪便标记物在给药后48小时内收集。在所有身体组织中检测到的总给药剂量百分比，2 mg/kg/天组雄性大鼠为 11.0%，20 mg/kg/天组雄性大鼠为 9.4%；雌性大鼠分别为 8.2% 和 6.8%，表明药物具有显著的组织滞留。治疗后 1 周，组织标记物分布广泛。2 mg/kg 组标记物浓度最高的部位是肝脏、肺和心脏。放射性物质显然没有集中在药物进入部位（胃肠道）、循环系统（血液）或脂肪组织中。这种显著的组织滞留，加上标记碳代谢产生的大量二氧化碳，表明噻唑烷基环上的碳被大量吸收到体内的碳库中。……
10 只 Crl:CD BR VAF/Plus 大鼠（每组性别）每天灌胃一次（溶于 2 mL/kg 玉米油中），给予 2 mg/kg/天的未标记的噻唑啉酮。在第15天，大鼠被给予2 mg/kg的S-仲丁基标记的噻唑啉酮。每性别各5只大鼠在给药后24小时处死，其余每性别各5只大鼠在7天后处死。……预处理对分布和排泄模式没有明显影响。本研究中，7天大鼠体内标记物的分布情况（以给药剂量的百分比表示）为：尿液（雄性和雌性分别为73%和74%）、粪便（雄性和雌性分别为8%和9%）、呼出气体中的二氧化碳（雄性和雌性分别为9%和8%）、呼出气体中的挥发性有机物（雄性和雌性分别为0.5%和0.6%）以及所有组织的总和（雄性和雌性分别为1.8%和1.2%）。……在第7天处死时，所有取样器官的比放射性均未超过全血的2倍。在24小时处死后进行组织取样（不包括胃肠道，因为标记的肠腔内容物正常通过时间不足），发现肝脏相对于全血的放射性比最高（雄性大鼠肝脏/血液比为4.4，雌性大鼠为2.3），其次是肺（雄性大鼠肺/血液比为2.0，雌性大鼠为1.6），肾脏和肾上腺的放射性比浓度略低于肺，大多数器官或组织的放射性比浓度与全血相似或更低。……

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代谢/代谢物
每组7只Crl:CD BR VAF/Plus大鼠（雌雄各半），通过灌胃（2.5 mL/kg玉米油溶剂）一次性给予18 mg/kg的福噻唑酯。非放射性标记的福噻唑酯，其丁基甲基碳原子上50%的碳原子被¹³C标记，纯度为99.3%。 S-仲丁基-2-¹⁴C标记的福噻唑酯纯度为97.7%（质谱分析）。研究人员评估了福噻唑酯在48小时内于组织和排泄物中的代谢情况，并对尿液中的主要代谢物进行了表征。本研究中S-仲丁基-2-¹⁴C标记组在排泄物中的标记分布与另一项使用环标记¹⁴C的研究结果基本一致。这表明环和丁基取代基均发生降解，释放出大量的CO₂（约占给药剂量的10%）。已鉴定的大分子量代谢物（不包括谷胱甘肽产物）发生开环反应，通常伴有环硫的甲基化。该环硫的氧化产物，例如磺酸、亚砜和砜，约占给药剂量的20%。观察到几个S-仲丁基水解残留物，这些残留物同样表现出硫的氧化，硫可能伴有或不伴有甲基化。部分S-仲丁基残留物发生谷胱甘肽结合，并以N-乙酰半胱氨酸产物的形式存在（未进一步表征）。……
在鉴定主要代谢物之前，对7只Crl:CD BR VAF/Plus大鼠（雌雄各半）灌胃一次（溶于2.2 mL/kg玉米油中）22 mg/kg环-14C-噻唑啉酮。……观察到9个峰在溶剂前沿附近迁移，形成最大的放射性标记组分簇，但均未进行表征。根据它们在反相高效液相色谱柱上的迁移率以及碱性离子对试剂对其迁移率的极小影响，这些峰被认为是小分子、极性且明显不带电荷的。这些代谢物占男性给药剂量的42%，女性给药剂量的27%。考虑到标记二氧化碳的显著释放、组织中大量的标记物保留以及尿液中存在许多小分子量标记物，环碳似乎已被大量同化到碳库中。三种代谢物保留了S-丁基取代基，并发生了噻唑烷基环的开环反应。这些代谢物在男性中约占给药剂量的7%，在女性中约占18%。其中含量最高的是(RS)-S-仲丁基O-乙基N-(2-甲亚磺酰基乙基)硫代磷酰胺酯（简称BESxP）。一些类似的代谢物失去了S-仲丁基；特别是O-乙基S-氢N-2(甲磺酰基)乙基硫代磷酰胺酯（DBSoS）（在男性中占给药剂量的4.6%，在女性中占3.0%）。乙酰胺（一种大鼠肝致癌物，其浓度约为本研究中观察到的浓度的1000倍）分别占雄性和雌性给药剂量的3%和2%。……
对氧磷酶（PON1）是有机磷酸酯代谢的关键酶。PON1可通过水解作用使某些有机磷酸酯失活。PON1可水解多种有机磷酸酯类杀虫剂以及神经毒剂（如梭曼、沙林和VX）中的活性代谢物。 PON1多态性的存在导致该酯酶的酶水平和催化效率存在差异，这反过来表明不同个体可能更容易受到有机磷暴露的毒性作用的影响。

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生物半衰期
每组5只Crl:CD BR VAF/Plus大鼠（每组雌雄各半），通过灌胃（2 mL/kg玉米油载体）一次性给予2 mg/kg或20 mg/kg的福噻唑酯。未标记的福噻唑酯纯度为99%，环标记的福噻唑酯纯度>99%。……低剂量组雄性和雌性大鼠的初始半衰期中位数估计值（定义为给药后12小时内血药浓度达峰时间）分别为14.9小时和11.5小时。高剂量组雄性和雌性大鼠的初始半衰期估计值均为8.6小时。在18至168小时的后期阶段，2 mg/kg剂量组的雄性和雌性动物的中位半衰期分别为76小时和66小时；20 mg/kg剂量组的雄性和雌性动物的中位半衰期分别为92小时和87小时。

毒性概述
噻唑啉酮是一种胆碱酯酶或乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂。胆碱酯酶抑制剂（或“抗胆碱酯酶”）可抑制乙酰胆碱酯酶的活性。由于乙酰胆碱酯酶具有重要的生理功能，干扰其活性的化学物质是强效神经毒素，低剂量即可引起唾液分泌过多和流泪，随后出现肌肉痉挛，最终导致死亡。神经毒气和许多杀虫剂中使用的物质已被证实可通过与乙酰胆碱酯酶活性位点中的丝氨酸残基结合而发挥作用，从而完全抑制该酶的活性。乙酰胆碱酯酶可分解神经递质乙酰胆碱，乙酰胆碱在神经和肌肉连接处释放，使肌肉或器官放松。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制是使乙酰胆碱积累并持续发挥作用，从而确保神经冲动持续传递，肌肉收缩不会停止。最常见的乙酰胆碱酯酶抑制剂是含磷化合物，这类化合物的设计目的是与酶的活性位点结合。其结构要求包括一个带有两个亲脂基团的磷原子、一个离去基团（例如卤素或硫氰酸根）以及一个末端氧原子。

[1]. Chiral organophosphorous pesticide fosthiazate: absolute configuration, stereoselective bioactivity, toxicity, and degradation in vegetables. J Agric Food Chem. 2020 Jul 22;68(29):7609-7616.

噻唑啉酮是一种膦酸酯、有机膦酸盐和有机硫代磷酸酯类杀虫剂。它可作为EC 3.1.1.7（乙酰胆碱酯酶）抑制剂、农用化学品和杀线虫剂。
已有关于刺山柑（Capparis spinosa）中噻唑啉酮的报道，并有相关数据。
噻唑啉酮属于有机磷类杀虫剂或杀线虫剂，用于防治番茄上的线虫。

C9H18NO3PS2

283.35

283.046

98886-44-3

91758

White to off-white <25°C powder,>25°C liquid

1.3±0.1 g/cm3

371.3±25.0 °C at 760 mmHg

178.3±23.2 °C

0.0±0.8 mmHg at 25°C

1.541

0.94

107.02

0

5

6

16

301

0

CCC(C)SP(=O)(N1CCSC1=O)OCC

DUFVKSUJRWYZQP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C9H18NO3PS2/c1-4-8(3)16-14(12,13-5-2)10-6-7-15-9(10)11/h8H,4-7H2,1-3H3

3-[butan-2-ylsulfanyl(ethoxy)phosphoryl]-1,3-thiazolidin-2-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。