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Brigimadlin (BI 907828)

别名: 泊利德林 (BI-907828)
目录号: V73090 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Brigimadlin (BI 907828) 是 E3 泛素蛋白连接酶 MDM-2 的抑制剂（阻断剂/拮抗剂）。
Brigimadlin (BI 907828) CAS号: 2095116-40-6
产品类别: E1 E2 E3 Enzyme
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
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产品描述
Brigimadlin（BI 907828）是 E3 泛素蛋白连接酶 MDM-2 的抑制剂（阻断剂/拮抗剂）。Brigimadlin 具有抗癌作用。
Brigimadlin (BI-907828) 是一种口服有效的强效 E3 泛素连接酶 MDM2（鼠双微体 2）抑制剂。它能阻断 MDM2 与肿瘤抑制因子 p53 之间的蛋白-蛋白相互作用，从而抑制 MDM2 对 p53 的负调控。这导致 p53 通路的激活，促进细胞周期阻滞和细胞凋亡。Brigimadlin 是一种抗癌药物，其对 MDM2 的选择性远高于对 MDMX 的选择性。
生物活性&实验参考方法
靶点
MDM2 (Murine Double Minute 2). Brigimadlin binds to MDM2 with high affinity (IC50 = 2 nM in a cell-free assay). It inhibits the interaction between MDM2 and the transactivation domain of p53, preventing ubiquitination and degradation of p53. It shows selectivity for MDM2 over MDMX (IC50 = 7,944 nM).
体外研究 (In Vitro)
在无细胞蛋白-蛋白相互作用实验中，Brigimadlin 以 2 nM 的 IC50 值抑制 p53-MDM2 相互作用，且对 MDM2 的选择性高于 MDMX。在细胞实验（BT48、BT67 和 BT73 细胞）中，Brigimadlin 促进细胞凋亡并增强 p53 靶基因（包括 p21 和 PUMA）的转录。它激活 p53 通路，导致肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。
体内研究 (In Vivo)
在体内，Brigimadlin 具有口服活性，并在转移性胆道癌 (BTC)、胰腺导管腺癌 (PDAC)、肺腺癌和膀胱癌模型中显示出抗肿瘤活性。它通过抑制 MDM2 并重新激活 p53，抑制 p53 野生型肿瘤的生长。目前，它正在进行治疗晚期实体瘤的临床研究。
酶活实验
Brigimadlin 的效力通过无细胞 TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）检测法测定。将生物素标记的 p53 肽与 GST 标签的 MDM2 蛋白、铕标记的抗 GST 抗体以及链霉亲和素-藻蓝蛋白供体/受体对孵育。加入不同浓度（0.001-1000 nM）的 Brigimadlin。通过测量 665 nm 与 620 nm 处的荧光强度比值来评估相互作用，并根据剂量反应曲线计算出 IC50 值为 2 nM。
细胞实验
将具有野生型p53的癌细胞（例如HCT116、RKO）用Brigimadlin（0.1-1000 nM）处理24-72小时。通过检测p53蛋白水平（稳定）及其靶基因p21和PUMA的表达水平（采用Western blot和qPCR方法）来评估p53通路的激活情况。采用碘化丙啶染色和流式细胞术分析细胞周期阻滞（G1期），并通过Annexin V/PI染色或检测裂解型caspase-3来评估细胞凋亡。
动物实验
Brigimadlin 是一种口服制剂，通常溶于 0.5% 甲基纤维素或 10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45% 生理盐水等溶剂中。每日一次口服给药于皮下移植肿瘤异种模型（例如 HCT116、SJSA-1）的小鼠。剂量通常为 10-100 mg/kg。测量肿瘤体积，并在研究结束时收集肿瘤组织，进行 p53、p21 和 PUMA 的蛋白质印迹分析。进行 Ki-67 和 cleaved caspase-3 的免疫组织化学染色，分别用于评估细胞增殖和凋亡。
药代性质 (ADME/PK)
布吉马德林口服有效，生物利用度良好。目前正在进行临床试验（I期），以确定其详细的人体药代动力学参数。它主要通过CYP3A4代谢。在临床前动物模型中，其半衰期适合每日一次口服给药。该化合物的分子量为591.46 g/mol，分子式为C31H25Cl2FN4O3，可溶于DMSO（溶解度>100 mg/mL）和乙醇（溶解度>100 mg/mL）。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
临床前毒理学研究表明，Brigimadlin在动物体内总体耐受性良好，观察到的主要毒性反应是与正常增殖组织中p53激活相关的靶向效应（例如骨髓抑制和胃肠道紊乱）。临床试验中，常见不良反应包括恶心、呕吐、疲乏和腹泻。剂量限制性毒性包括血小板减少症和中性粒细胞减少症。
参考文献

[1]. Preparation of spiroindolepyrrolidinone derivatives for use as MDM2-p53 inhibitors: World Intellectual Property Organization, WO2017060431. 2017-04-13.

[2]. WHO Drug Information-World Health Organization (WHO).

[3]. BI-907828, a novel potent MDM2 inhibitor, inhibits glioblastoma brain tumor stem cells in vitro and prolongs survival in orthotopic xenograft mouse models. Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):913-926.

[4]. Brightline-2: a phase IIa/IIb trial of brigimadlin (BI 907828) in advanced biliary tract cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma or other solid tumors. Future Oncol. 2024 Jan 12.
其他信息
Brigimadlin 是一种口服有效的鼠源双微粒体 2 (MDM2) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，Brigimadlin 与 MDM2 蛋白结合，阻止其与肿瘤抑制蛋白 p53 的转录激活结构域结合。通过抑制 MDM2-p53 相互作用，p53 的转录活性得以恢复，从而诱导 p53 介导的肿瘤细胞凋亡。与现有的 MDM2 抑制剂相比，BI 907828 的药代动力学特性使其能够更优化剂量和给药方案，从而降低骨髓抑制——骨髓抑制是此类抑制剂的剂量限制性毒性。
一项评估 Brigimadlin 治疗晚期实体瘤（包括 MDM2 扩增型肿瘤和 p53 野生型癌症）患者的 Ia/Ib 期临床试验 (NCT05173935) 已完成。一项针对胆道癌和胰腺癌的 II 期临床试验正在进行中。FDA 已授予 Brigimadlin 治疗胰腺癌的孤儿药资格认定。Brigimadlin 目前尚未获得 FDA 批准，仅用于研究用途。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C31H25CL2FN4O3
分子量
591.459608793259
精确质量
590.128
CAS号
2095116-40-6
PubChem CID
129264140
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
3.4
tPSA
87.5
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
41
分子复杂度/Complexity
1100
定义原子立体中心数目
4
SMILES
C(C1CC1)N1[C@@]2([H])CC3=C4C=CC(C(=O)O)=C(C)C4=NN3[C@@]2([H])[C@H](C2C=CC=C(Cl)C=2F)[C@@]21C(NC1=CC(Cl)=CC=C21)=O
InChi Key
AMTXDBGKYPDTTA-SJVQGLCSSA-N
InChi Code
InChI=1S/C31H25Cl2FN4O3/c1-14-17(29(39)40)8-9-18-23-12-24-28(38(23)36-27(14)18)25(19-3-2-4-21(33)26(19)34)31(37(24)13-15-5-6-15)20-10-7-16(32)11-22(20)35-30(31)41/h2-4,7-11,15,24-25,28H,5-6,12-13H2,1H3,(H,35,41)(H,39,40)/t24-,25-,28+,31+/m0/s1
化学名
(3S,10'S,11'S,14'S)-6-chloro-11'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-13'-(cyclopropylmethyl)-6'-methyl-2-oxospiro[1H-indole-3,12'-8,9,13-triazatetracyclo[7.6.0.02,7.010,14]pentadeca-1,3,5,7-tetraene]-5'-carboxylic acid
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.6907 mL 8.4537 mL 16.9073 mL
5 mM 0.3381 mL 1.6907 mL 3.3815 mL
10 mM 0.1691 mL 0.8454 mL 1.6907 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Title:A Study to Test Long-term Treatment With Brigimadlin in People With Solid Tumours Who Took Part in a Previous Study With This Medicine
Status:Active, not recruiting
updateDate:2026-04-14
Ctid:NCT06619509

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06619509

Conditions:Solid Tumours
Interventions:Brigimadlin
Phase:Phase 2
Title:This Study Aims to Find the Best Dose of BI 907828 (Brigimadlin) in Patients With Different Types of Advanced Cancer (Solid Tumors)
Status:Completed
updateDate:2026-03-31
Ctid:NCT03449381

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449381

Conditions:Neoplasms
Interventions:BI 907828
Phase:Phase 1
Title:Brightline-1: A Study to Compare Brigimadlin (BI 907828) With Doxorubicin in People With a Type of Cancer Called Dedifferentiated Liposarcoma
Status:Completed
updateDate:2026-03-02
Ctid:NCT05218499

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05218499

Conditions:Liposarcoma, Dedifferentiated
Interventions:Doxorubicin
Phase:Phase 2/Phase 3
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Title:A Study in Patients With Different Types of Advanced Cancer (Solid Tumors) to Test Different Doses of BI 907828 (Brigimadlin) in Combination With BI 754091 (Ezabenlimab) and BI 754111 or BI 907828 (Brigimadlin) in Combination With BI 754091 (Ezabenlimab)
Status:Completed
updateDate:2026-02-18
Ctid:NCT03964233

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03964233

Conditions:Neoplasms
Interventions:BI 754111
Phase:Phase 1
Title:A Study in People With Advanced Cancer to Test Whether the Amount of BI 907828 in the Blood is Influenced by Taking an OATP Inhibitor or a CYP3 Inhibitor
Status:Completed
updateDate:2026-02-03
Ctid:NCT05372367

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05372367

Conditions:Solid Tumors
Interventions:Itraconazole
Phase:Phase 1
Title:Brightline-2: A Study to Test Whether Brigimadlin (BI 907828) Helps People With Cancer in the Biliary Tract, Pancreas, Lung or Bladder
Status:Completed
updateDate:2026-01-21
Ctid:NCT05512377

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05512377

Conditions:Pancreatic Neoplasms|Solid Tumors|Biliary Tract Cancer|Lung Neoplasms|Bladder Cancer
Interventions:brigimadlin
Phase:Phase 2
Title:Brightline-4: A Study to Test How Well Brigimadlin is Tolerated by People With a Type of Cancer Called Dedifferentiated Liposarcoma
Status:Completed
updateDate:2026-01-09
Ctid:NCT06058793

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06058793

Conditions:Liposarcoma, Dedifferentiated
Interventions:Brigimadlin
Phase:Phase 3
Title:Targeting MDMD and PD1 in Tumors With Tertiary Lymphoid Structures
Status:Withdrawn
updateDate:2025-09-02
Ctid:NCT06084689

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06084689

Conditions:Adult Soft Tissue Sarcoma|Non Small Cell Lung Cancer|Triple Negative Breast Cancer|Colorectal Cancer|Biliary Tract Cancer
Interventions:Ezabenlimab + BI907828
Phase:Phase 2
Title:A Study to Determine How BI 907828 (Brigimadlin) is Taken up in the Tumor (Phase 0) and to Determine the Highest Dose of BI 907828 (Brigimadlin) That Could be Tolerated (Phase 1a) in Combination With Radiation Therapy in People With a Brain Tumor Called Glioblastoma
Status:Completed
updateDate:2025-08-24
Ctid:NCT05376800

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05376800

Conditions:Glioblastoma
Interventions:BI 907828 (Brigimadlin)
Phase:Phase 1
Title:A Study in People With Advanced Cancer to Test How BI 907828 is Processed in the Body
Status:Completed
updateDate:2025-01-22
Ctid:NCT05613036

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05613036

Conditions:Solid Tumors
Interventions:BI 907828
Phase:Phase 1
Title:Brightline-3: A Study to Find Out Whether Brigimadlin in Combination With Ezabenlimab Helps People With Advanced Soft Tissue Sarcoma
Status:Withdrawn
updateDate:2024-07-17
Ctid:NCT06370871

Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06370871

Conditions:Advanced Soft Tissue Sarcoma|Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma (UPS)|Myxofibrosarcoma (MFS)
Interventions:Docetaxel
Phase:Phase 3

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