| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ubiquitin-protein ligase E3A (UBE3A)[1]
UBE3A (Ubiquitin-protein ligase E3A). Rugonersen is an antisense oligonucleotide (ASO) that targets the UBE3A-AS (antisense transcript). By binding to the UBE3A-AS transcript, it prevents the silencing of the paternal UBE3A allele in neurons, leading to increased UBE3A protein expression from the functional paternal copy. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 Angelman 综合征 (AS) 的神经元中，RO7248824 (0-10 μM) 对 UBE3A-ATS (EC50=26.3 nM)、UBE3A mRNA 上调 (EC50=15.4 nM) 和 UBE3A 蛋白上调 (EC50=24.8 nM) 表现出纳摩尔级的效力[1]。
在体外，Rugonersen（一种经LNA修饰的反义寡核苷酸）可降低UBE3A反义转录本的表达，该反义转录本通常会沉默父系UBE3A等位基因。通过降低该反义RNA的水平，Rugonersen能够激活功能性父系UBE3A基因的转录和翻译，从而在神经元细胞中产生UBE3A蛋白。在Angelman综合征患者的细胞中，Rugonersen治疗可恢复UBE3A蛋白的水平。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Rugonersen (RO7248824)（24 mg/只猴；脑室内注射；持续8-85天）可诱导猴脑重要区域中UBE3A mRNA/蛋白的强效、持久（长达3个月）的父系再激活，且耐受性良好，不会引起组织病变或有害的活体影响[1]。Rugonersen（150 μg；脑室内注射；单次给药）可特异性且强效地降低雄性食蟹猴的UBE3A-ATS水平[1]，同时上调UBE3A mRNA和蛋白表达[1]。
在体内研究中，Rugonersen已应用于Angelman综合征小鼠模型。直接向中枢神经系统给药（例如脑室内注射）可提高脑内UBE3A蛋白水平，并改善与该疾病相关的神经功能缺损，例如运动功能障碍和认知障碍。这些数据支持其作为Angelman综合征疾病修饰疗法的潜力。 |
| 酶活实验 |
Rugonersen是一种反义寡核苷酸（ASO），而非小分子，其活性通常不通过标准的无细胞酶活性测定进行评估。相反，其靶标结合情况是通过测量靶RNA的水平来评估的。将ASO与从细胞或组织中提取的RNA在无细胞体系中孵育，并通过Northern印迹或RT-qPCR来确认相互作用。更常见的是，其活性直接在细胞体系中进行评估。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中，将源自安格曼综合征患者或小鼠模型的神经元用鲁格纳森（通常浓度为1-10 uM）处理24-72小时。收集细胞，通过RT-qPCR检测UBE3A mRNA水平，并通过Western blot和免疫荧光检测UBE3A蛋白水平。同时，通过RT-qPCR验证UBE3A反义转录本的减少。确定增加UBE3A表达的IC50值。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性食蟹猴[1]
剂量：每只猴子24毫克 给药途径：鞘内注射；单次给药或间隔2周的两次给药；分别于末次给药后第8、15、29、57和85天处死 实验结果：鞘内给药后，对非人灵长类动物脑内父系UBE3A再激活具有较长的作用持续时间。 动物/疾病模型：野生型和AS Ube3a m-/p+成年小鼠（10-12周龄）[1] 剂量：每只小鼠150微克 给药途径：脑室内注射；单次给药；注射后 2 周收获 实验结果：揭示了 UBE3A-ATS 敲低与 UBE3A mRNA/蛋白上调之间存在陡峭的关系，其中需要近 90% 的下调才能实现 50% 的上调。 在体内研究中，Rugonersen 通过脑室内 (ICV) 或鞘内 (IT) 注射给药至 Angelman 综合征小鼠模型（例如，Ube3a 母系敲除小鼠）的中枢神经系统。每次注射剂量为 10-200 μg。在不同时间点（例如，第 7 天、第 28 天）采集组织（例如，海马、皮层、小脑）。采用蛋白质印迹法和免疫组织化学法检测 UBE3A 蛋白水平。进行行为学测试（例如，旷场实验、转棒实验、新物体识别实验）以评估运动功能、学习和记忆能力。采用原位杂交法评估 ASO 在脑内的分布。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
作为一种反义寡核苷酸（ASO），鲁格纳森鞘内注射后具有独特的药代动力学特征。它广泛分布于中枢神经系统（CNS），并被神经元和胶质细胞摄取。其在中枢神经系统中的半衰期较长（数周至数月），因此可以减少给药频率。鞘内注射后的全身暴露量较低。详细的药代动力学参数（Cmax、AUC、消除半衰期）在临床前研究中通过检测血浆和中枢神经系统组织中的ASO水平来确定，检测方法包括基于杂交的酶联免疫吸附试验（ELISA）或液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Rugonersen的毒理学数据来源于临床前毒理学研究。这些研究通常采用鞘内注射（IT）的方式，对大鼠和非人灵长类动物进行给药。观察到的毒性反应可能包括注射部位（脑脊液或脊髓）的炎症，以及背根神经节（DRG）毒性或周围神经病变，这些都是反义寡核苷酸（ASO）类药物的常见毒性反应。治疗指数是通过比较有效剂量和未观察到不良反应剂量（NOAEL）来确定的。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Rugonersen是一种用于治疗安格曼综合征的在研药物，曾处于临床开发阶段。它由罗氏公司研发，也称为RG6091和RO7248824。截至2023年，临床试验已终止。该化合物仅供研究使用，尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。安格曼综合征是一种罕见的神经遗传性疾病，其特征为智力障碍、发育迟缓、严重语言障碍和共济失调。
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| CAS号 |
2591587-57-2
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O: ≥ 100 mg/mL (15.31 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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