| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Partial fatty acid oxidation (pFOX) inhibitor (specifically, a partial inhibitor of long-chain 3-ketoacyl CoA thiolase, 3-KAT). [3]
Nicotinic acid component decreases serum free fatty acid levels. [3] 3-Ketoacyl-CoA thiolase (3-KAT), a key enzyme in the mitochondrial long-chain fatty acid beta-oxidation pathway. Ninerafaxstat is a competitive inhibitor of 3-KAT, which partially inhibits fatty acid oxidation, thereby shifting the heart's energy metabolism towards glucose oxidation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Ninerafaxstat 能有效缓解心肌脂肪变性，改善左心室舒张充盈功能，并使心肌能量代谢正常化。
体外实验表明，Ninerafaxstat 是一种强效的、可透过细胞膜的脂肪酸氧化抑制剂，其作用机制是通过靶向 3-KAT。它能降低脂肪酸氧化，并改善线粒体呼吸作用。这种代谢转变会增加葡萄糖氧化，从而提高每分子氧产生的 ATP 量，进而提高细胞水平的心脏代谢效率。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在心肌梗死后心力衰竭的小鼠模型（C57BL/6雄性小鼠永久性左冠状动脉结扎）中，从心肌梗死后第1天开始，以30 mg/kg/天的剂量给予IMB-1018972治疗（IMM30），可显著提高左心室射血分数（LVEF），从38.5±3%（第1天）提高到48±4%（第4周；P<0.05），而生理盐水治疗组小鼠的LVEF则从39±2%下降到34±2%。从心肌梗死后第7天开始延迟治疗（DEL30）也使LVEF从42±1.8%提高到48.5±4%（P<0.05）。与生理盐水组相比，IMM30 小鼠的左心室舒张末期压力 (LVEDP) 较低 (5.3±0.7 vs 7.3±0.6 mmHg；P<0.05)，且心脏纤维化程度明显较低 (6.9±0.9 vs 9.7±0.8%；P<0.05)，DEL30 小鼠的心脏纤维化程度也有降低的趋势 (8.3±1.2%)。[1]
体内研究表明，Ninerafaxstat 具有口服活性。在心肌梗死后心力衰竭的小鼠模型中，它能改善左心室收缩功能，降低左心室舒张末期压力 (LVEDP)，并减少心肌纤维化。在 IMPROVE-HCM II 期临床试验中，Ninerafaxstat 安全性良好，耐受性佳，能够改善有症状的 nHCM 患者的运动能力和健康状况。 |
| 酶活实验 |
对于非细胞酶活性测定，可在分离的线粒体或纯化的酶制剂中测定3-酮酰辅酶A硫解酶（3-KAT）的活性。在这些测定中，将酶与其底物（例如乙酰乙酰辅酶A）在不同浓度的Ninerafaxstat存在下孵育。通过分光光度法在303 nm处监测硫解反应。抑制常数（Ki）由所得剂量-反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
对于基于细胞的检测，将原代心肌细胞等细胞用Ninerafaxstat（0.1-10 uM）处理24-72小时。使用放射性标记的脂肪酸底物测量脂肪酸氧化，并使用Seahorse分析仪测定耗氧率（OCR）。葡萄糖氧化可同时进行测量。计算底物利用率转变的EC50值。
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| 动物实验 |
研究1：12周龄C57BL/6雄性小鼠接受永久性左冠状动脉结扎术或假手术。小鼠分别于心肌梗死后第1天（IMM30组）开始接受生理盐水或IMB-1018972（30 mg/kg/天）治疗，或于心肌梗死后第7天（DEL30组）开始接受IMB-101治疗，均通过渗透泵给药。分别于心肌梗死后第1天、第7天和第4周进行清醒状态下超声心动图检查，评估左心室功能，并进行终末期有创血流动力学检查，以及使用Masson三色染色法定量心肌纤维化。[1]
在动物研究中，Ninerafaxstat 通过口服给药的方式应用于啮齿动物心力衰竭模型，例如每日一次给药（10-30 mg/kg），或通过渗透泵持续给药 4 周。采用超声心动图和有创血流动力学评估心脏功能。采集组织（心脏、血浆）以测量脂肪酸氧化率、心脏能量代谢（通过磁共振波谱法测定 PCr/ATP 比值）和纤维化（通过组织学检查）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
尼拉法司他具有良好的口服生物利用度，通常以口服制剂给药。它主要在肝脏中通过CYP450酶系统代谢。在肠道吸收和血浆中，它迅速水解，释放出IMB-1028814，一种曲美他嗪的结构类似物。该化合物具有良好的半衰期，支持每日一次给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床试验中，Ninerafaxstat 的耐受性良好。在 IMPROVE-DiCE 研究中，一名受试者因频繁腹泻而提前停止治疗并退出试验。在 IMPROVE-HCM 研究中，Ninerafaxstat 组 11.8% 的受试者出现治疗期间出现的严重不良事件，而安慰剂组为 6.1%，这些不良事件包括 COVID-19 肺炎、心绞痛、肾盂肾炎和憩室脓肿。[3] 在 HPS2-THRIVE 试验中，高剂量烟酸（每日 2 克）与拉罗匹仑联合辛伐他汀会增加肌病风险。然而，Ninerafaxstat 以较低的固定剂量组合（200 毫克）给药，且耐受性良好，未出现显著副作用。[3]
在 II 期临床试验中，Ninerafaxstat 耐受性良好，每日一次 200 mg 的剂量未报告任何显著的安全问题或严重不良事件。报告的不良事件包括 COVID-19、冠状动脉旁路移植术 (CABG)、肾盂肾炎和腹腔脓肿（均在治疗组中出现）。根据安全数据表，该化合物对皮肤和眼睛有刺激性，吞服可能具有毒性。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
机制：通过部分抑制脂肪酸氧化，ninerafaxstat 使心肌代谢转向葡萄糖代谢，从而提高丙酮酸脱氢酶 (PDH) 活性和能量生成效率（葡萄糖每消耗一个氧气产生的 ATP 比脂肪酸多）。烟酸成分可降低血清游离脂肪酸 (FFA) 水平，进而通过 PDH 增加心肌对葡萄糖的摄取和氧化。[1][3]
临床试验 - IMPROVE-DiCE (NCT04826159)：一项单中心、开放标签的 IIa 期临床试验，纳入 21 例 2 型糖尿病合并肥胖患者。患者每日两次服用 200mg ninerafaxstat，疗程为 4 周 (n=5) 或 8 周 (n=16)。入组标准：2 型糖尿病，糖化血红蛋白 (HbA1c) ≥6.5%，年龄 18-75 岁，体重指数 (BMI) ≥30 kg/m²，左室射血分数 (LVEF) ≥50%。主要终点：静息状态下 ³¹P-MRS 磷酸肌酸/ATP 比值。 Ninerafaxstat显著提高了PCr/ATP中位数，从1.6（IQR 1.4, 2.1）升至2.1（IQR 1.7, 2.5）（P<0.01），降低了心肌甘油三酯含量34%（P=0.026），提高了左心室舒张期峰值环向应变率15%（P<0.047），提高了左心室峰值充盈率11%（P<0.05）。PDH通量（碳酸氢盐/丙酮酸比值）增加了20%（P=0.08），9名受试者中有7名表现出增加。观察到体重减轻1.5kg（P<0.01），总胆固醇（P=0.052）和低密度脂蛋白胆固醇（P=0.01）也显著降低。 [2][3] 临床试验 - IMPROVE-HCM (NCT04826185)：一项针对非梗阻性肥厚型心肌病患者的 II 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。患者接受每日两次 200mg 的奈拉法司他或安慰剂治疗，疗程为 12 周。与安慰剂相比，奈拉法司他显著改善了通气效率 (VE/VCO2) 斜率 (P=0.006)。在对 35 例基线 KCCQ 评分 ≤80 的患者进行的事后分析中，VE/VCO2 斜率的变化有利于奈拉法司他组 (P=0.02)。与安慰剂组相比，奈拉法司他组的左心房大小显著减小 (P=0.01)。与安慰剂组相比，接受ninerafaxstat治疗的患者中，KCCQ评分改善≥5分（57% vs 44%）、≥10分（38% vs 33%）和≥20分（19% vs 6%）的比例更高。[3] Ninerafaxstat是由Imbria Pharmaceuticals公司研发的一种新型心脏线粒体促生长药物。该药物曾针对多种心血管代谢疾病进行II期临床试验，包括非肥厚型心肌病（nHCM，IMPROVE-HCM研究）、阻塞性冠状动脉疾病（IMPROVE-Ischemia研究）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF，IMPROVE-DiCE研究）。目前，该药物尚未获得任何监管机构的临床批准，仅用于研究用途。 |
| 分子式 |
C22H32CL3N3O5
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|---|---|
| 分子量 |
524.8655834198
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| 精确质量 |
523.14
|
| 元素分析 |
C, 50.34; H, 6.15; Cl, 20.26; N, 8.01; O, 15.24
|
| CAS号 |
2311824-72-1
|
| 相关CAS号 |
Ninerafaxstat;2254741-41-6
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| PubChem CID |
155801579
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
73.4
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
515
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.Cl.Cl.O(C(C1C=NC=CC=1)=O)CCN1CCN(CC2C=CC(=C(C=2OC)OC)OC)CC1
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| InChi Key |
XDBODYSZDLGFRQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H29N3O5.3ClH/c1-27-19-7-6-18(20(28-2)21(19)29-3)16-25-11-9-24(10-12-25)13-14-30-22(26)17-5-4-8-23-15-17;;;/h4-8,15H,9-14,16H2,1-3H3;3*1H
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| 化学名 |
2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate;trihydrochloride
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| 别名 |
Ninerafaxstat trihydrochloride; IMB-1018972 trihydrochloride; IMB-101 hydrochloride; IMB 1018972 trihydrochloride; IMB101; IMB1018972; IMB-101;Ninerafaxstat 3HCl; Ninerafaxstat HCl; Ninerafaxstat hydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 41.67 mg/mL (79.39 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9052 mL | 9.5262 mL | 19.0523 mL | |
| 5 mM | 0.3810 mL | 1.9052 mL | 3.8105 mL | |
| 10 mM | 0.1905 mL | 0.9526 mL | 1.9052 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306237
Conditions:Refractory AnginaLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04826159
Conditions:Type 2 Diabetes|Diabetic Cardiomyopathies|HFpEF - Heart Failure With Preserved Ejection FractionLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04826172
Conditions:Ischemia|Coronary Artery Disease
Title:A Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of IMB-1018972 in Patients With Non-obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Trial
Status:Completed
updateDate:2024-04-23
Ctid:NCT04826185
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04826185
Conditions:Non-obstructive Hypertrophic CardiomyopathyInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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