| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Kv7.2/7.3 and Kv7.3/7.5 potassium channels[1][2]
ICA-105665 activates neuronal Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) and Kv7.3/Kv7.5 (KCNQ3/5) potassium channels, which are important regulators of neuronal excitability. By opening these channels, ICA-105665 hyperpolarizes neurons, reducing hyperexcitability. It also inhibits liver mitochondrial function and bile salt export protein (BSEP) transport (IC50 = 311 uM), but this occurs at concentrations much higher than those required for Kv7 channel activation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
根据对两批不同的人肝细胞（LBN 和 HU4165）进行的三项评估结果，ICA-105665 (PF-04895162) 在 THLE 和 HepG2 细胞系中未表现出明显的细胞毒性（72 小时后 IC50 分别为 ~192 μM 和 130 μM），在人肝细胞中也未表现出明显的细胞毒性（48 小时细胞死亡的 AC50 >125 μM）。用浓度 >11 μM 的 ICA-105665 (PF-04895162) 处理人肝细胞 25 分钟后[1]，线粒体呼吸储备功能受损。
体外实验表明，ICA-105665 是一种强效的神经元 Kv7.2/7.3 和 Kv7.3/7.5 钾通道开放剂。它对人肝细胞的细胞毒性较低，但能以 311 uM 的 IC50 值抑制肝线粒体功能和 BSEP 转运。该化合物可穿透血脑屏障，并具有抗癫痫作用。在多种体外癫痫模型中，它均表现出广谱抗癫痫活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在一项为期7天的大鼠毒理学研究中，ICA-105665 (PF-04895162) 引起丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 的剂量依赖性升高，这可能提示肝损伤。然而，在随后的7天研究中，并未证实ALT升高，也未发现肝损伤的组织学证据。此外，在大鼠中进行的28天或6个月的毒性试验中，未观察到转氨酶升高和肝毒性，在食蟹猴中进行的长达9个月的毒性研究结果也同样为阴性[2]。在多种动物模型中，例如最大电休克、6 Hz癫痫发作、戊四唑和电点燃模型，ICA-105665 (PF-04895162) 在<1至5 mg/kg的剂量范围内均显示出广谱抗癫痫疗效[3]。
在体内，ICA-105665 在多种动物模型中均表现出广谱抗癫痫活性，包括最大电休克 (MES)、6 Hz 癫痫发作（32 mA 和 44 mA）、戊四唑 (PTZ) 诱导的癫痫发作以及电点燃模型，剂量范围为 <1 至 5 mg/kg。它能穿透中枢神经系统并发挥抗癫痫作用。该化合物可口服，其抗癫痫疗效已在啮齿动物模型中得到证实。 |
| 酶活实验 |
在体外Kv7通道激活实验中，使用共表达Kv7.2和Kv7.3（或Kv7.3和Kv7.5）亚基的HEK293细胞进行全细胞膜片钳记录。细胞钳制在-80 mV，并通过电压阶跃方案（例如，从-120 mV到+60 mV）诱发钾电流。ICA-105665以递增浓度（0.1 nM至100 uM）施加。计算电流增强的EC50值。为了验证选择性，在表达其他钾离子通道或离子通道的细胞上进行类似的实验。肝细胞的细胞活力通过MTT或ATP法进行评估。
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| 细胞实验 |
对于基于细胞的检测，将原代大鼠皮层神经元或SH-SY5Y细胞用浓度为0.01-10 uM的ICA-105665处理1-24小时。可使用电压敏感染料（例如DiBAC4(3)）测量膜电位。可通过多电极阵列（MEA）记录评估神经元放电频率。细胞毒性可通过LDH释放或MTT法进行评估。对于肝毒性评估，将原代人肝细胞用浓度为0.1-1000 uM的ICA-105665处理，并通过测量耗氧率（Seahorse）评估线粒体功能。在含有BSEP的膜囊泡中测量BSEP转运抑制情况。
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| 动物实验 |
在体内疗效研究中，ICA-105665 被配制成合适的口服载体（例如，0.5% 甲基纤维素或 5% DMSO 的生理盐水），并通过灌胃法给予大鼠或小鼠，剂量范围为 0.5-10 mg/kg。在最大电休克 (MES) 癫痫模型中，通过角膜或耳夹电极诱发癫痫发作，并评估其对强直性后肢伸展的保护作用。在 6 Hz 癫痫模型中，通过 6 Hz、32 mA 或 44 mA 的角膜刺激 3 秒诱发癫痫发作。测量癫痫发作持续时间的缩短或完全保护作用。通常在给药后 0.5-4 小时评估疗效。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
ICA-105665 具有口服活性，并能穿透中枢神经系统。详细的药代动力学参数可在相关文献中找到。在临床前动物模型（大鼠和犬）中，ICA-105665 显示出良好的口服生物利用度，其半衰期适合每日一次或两次给药。该化合物的脑血浆浓度比表明其能有效穿透中枢神经系统。有关具体的药代动力学参数（Cmax、Tmax、t1/2、AUC、口服生物利用度），研究人员应参考已发表的文献，包括 Bialer 等人的文章。ICA-105665 对人肝细胞的细胞毒性较低，但在浓度 >300 μM 时会抑制线粒体功能。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
ICA-105665 对人肝细胞的细胞毒性较低，但在高浓度下会抑制肝线粒体功能和 BSEP 转运（IC50 = 311 μM）。这种 BSEP 抑制作用可能导致高剂量或长期使用时发生药物性肝损伤 (DILI)。在有效剂量 (<5 mg/kg) 的动物癫痫模型中，未见明显的毒性报道。可能已开展全面的毒理学研究以支持临床前开发。研究人员应查阅原始文献以获取详细的安全性数据。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ICA-105665 是一种用于治疗癫痫的新型小分子化合物。它是一种新型的 KCNQ 离子通道开放剂，临床前研究表明其在多种癫痫模型中具有广泛的活性。此外，ICA-105665 在某些神经性疼痛模型中也显示出活性。
药物适应症 其在癫痫治疗中的应用正在研究中。作用机制 ICA-105665 激活 KCNQ 离子通道亚型，由于其功能和与癫痫发作的遗传关联，这些亚型是治疗癫痫的理想靶点。 ICA-105665 (PF-04895162) 是一种研究化合物，已在癫痫临床前模型中进行过研究。它尚未获准用于临床。该化合物是一种Kv7通道开放剂，其作用机制不同于苯二氮卓类药物（GABA-A调节剂）或钠通道阻滞剂，可用于控制癫痫发作。它可能比相关化合物瑞替加滨（依佐加滨）更具优势，瑞替加滨曾获准用于治疗癫痫，但由于皮肤和视网膜色素沉着问题而停止使用。ICA-105665 是研究癫痫中Kv7通道功能的重要研究工具。应储存于-20℃，并避光防潮。 |
| 分子式 |
C19H15F2N3O2
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|---|---|
| 分子量 |
355.338111162186
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| 精确质量 |
355.113
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| CAS号 |
2694728-63-5
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| PubChem CID |
70838704
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.6
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| tPSA |
61.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
600
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CC1C2=NC3=C(C=CC(=C3)F)C(=O)N2NC(=O)CC4=CC=C(C=C4)F
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| InChi Key |
QVQACHQOSXTOLH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H15F2N3O2/c20-13-5-1-11(2-6-13)9-17(25)23-24-18(12-3-4-12)22-16-10-14(21)7-8-15(16)19(24)26/h1-2,5-8,10,12H,3-4,9H2,(H,23,25)
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| 化学名 |
N-(2-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxoquinazolin-3-yl)-2-(4-fluorophenyl)acetamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 250 mg/mL (703.55 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8142 mL | 14.0710 mL | 28.1421 mL | |
| 5 mM | 0.5628 mL | 2.8142 mL | 5.6284 mL | |
| 10 mM | 0.2814 mL | 1.4071 mL | 2.8142 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00979004
Conditions:EpilepsyLink: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00962663
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